CPP患者GnRHa治疗为何会线性生长减速？
导语
部分中枢性性早熟（CPP）患儿接受GnRHa治疗后会发生线性生长速率的显著下降，这会影响减少成年身高受损的治疗目标。今天我们就来探讨一下线性生长减速的秘密及应对策略。
长骨生长板软骨细胞增殖规律与青春期线性生长模式
骨生长板前软骨细胞的增殖和软骨细胞肥大是长骨得以生长的基础，但是生长板前软骨细胞的储备量是固定的，随着年龄的增长和骨的线性生长，生长板剩余的可增殖的前软骨细胞数量将逐步减少至耗尽。线性生长除了细胞数量增加外还依赖于细胞的肥大，这一过程与生长激素—IGF-1轴、雌激素、其它内分泌旁分泌因子和转录因子等有关。临床伴随的现象是与年龄和青春发育期相关的生长速度改变。
图1、生长板结构模式图
发育阶段雌激素可以促进前软骨细胞分裂增殖并诱导生长激素轴活性增加，两者是青春期生长突增的主要诱导因素。但是，促进前软骨细胞增殖分裂的同时，也消耗了软骨细胞的储备，即剩余生长潜能的消耗。
青春期是非匀速的生长，呈现了生长加速—减速—至生长停止的特有生长模式。生长激素缺乏患儿的青春期也有仅由雌激素诱导的生长加速，但因生长激素缺乏，生长速率峰值远低于正常儿童。软骨细胞增殖分裂是骨成熟的过程，骨龄反映了此过程，是判断骨生长潜能的很好指标。
GnRHa治疗CPP改善成年身高的机制
改善成年身高是GnRHa治疗CPP的主要目标。CPP致成年身高受损源于雌激素提前暴露导致的骨龄加速，损害了患儿的生长潜能，使患儿的生长潜能和时间窗缩短。GnRHa治疗实现患儿成人身高改善的机制是经GnRH受体降调节而抑制垂体促性腺激素的释放（详见图2），进而抑制性激素的分泌，延缓骨龄进展，从而保留骨生长板的生长潜能，实现身高追赶。这一过程并非靠生长加速而是延长可继续生长的时间。
图2、G蛋白偶联GnRH受体自循环模式图
注：源于参考文献1，A表示GnRH分子，当GnRH和7次跨膜GnRH受体结合，受体磷酸化激活，激活后细胞内吞形成内吞小泡，激活相关信号通路，促进相关激素的合成；之后GnRH与受体解离并降解，GnRH受体去磷酸化，循环回细胞膜。
对诊断时预测终身高，GnRHa治疗可使成人终身高改善5cm左右。研究表明，GnRHa开始治疗年龄和骨龄越小，成年身高改善幅度越大。从生长板剩余生长潜能角度可以理解为小年龄可追赶的空间更大。
GnRHa治疗CPP生长减速可能的机制
CPP在GnRHa治疗中会发生线性生长速度下降。对于开始治疗年龄小于10岁，或患儿治疗前正处在青春期前时，此时部分生长减速提示治疗有效地控制了下丘脑-垂体-性腺轴。但是，当患儿生长减速低于4cm/y时，提示严重减速。
减速的主要原因是雌激素水平的下降，雌激素在青春期生长加速与突增发挥重要诱导作用，当GnRHa抑制HPG轴，雌激素水平下降至青春期前水平甚至是更低水平，最终导致线性生长减速。
生长减速的判断及克服对策
GnRHa治疗后生长速率低于每年4cm为过度减速，目前克服减速主要策略是GnRHa联用生长激素。国际、国内都已有研究表明，联合治疗可以提高生长速率，应用后第一年生长速率因骨龄而异。
对于骨龄≤12岁女性，生长速率能提升到每年6~8cm, 骨龄大于13岁者可以达到每年5cm左右。此外，有共识表明，6岁之前CPP患者单用GnRHa终身高有明显获益，6~8岁单用GnRHa治疗终身高身高获益不明确，8岁之后单用身高基本无获益。所以，在CPP治疗过程中，生长速率严重受损，预测终身高获益不明确时，建议尽早联合应用生长激素治疗，为追赶生长争取宝贵时间。
总结
随着环境风险因素暴露增加，CPP患者的发病率逐年升高，CPP患者的治疗也愈发受到儿科医生的重视，本篇我们简要梳理了CPP患者线性生长减速的原理及治疗对策，为临床CPP患者治疗，改善成人终身高提供参考。
儿童生长发育受很多因素调节，其中雌激素和生长激素—IGF-1在长骨生长发挥重要作用，当CPP患者应用GnRHa治疗时，HPG轴受到抑制，患者体内雌激素水平下降，线性生长速率下降；当生长严重减速时，此时联用生长激素治疗，增强生长激素-IGF-1轴的促生长作用，可提高生长速率，从而最大程度的改善成人终身高。
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作者 | ETSZ
图片 | 源于参考文献
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