功能磁共振成像已被证明是描述人类大脑活动时空模式的有力工具。分析方法大体上分为两大阵营：总结区域属性的方法和衡量区域间相互作用的方法。在这里，作者提出了一个在该领域未被重视的问题：研究基础神经过程的每种方法的优势和局限性是什么？他们探讨了基于区域和连接的测量在三个感兴趣的主题中的相对效用：神经生物学相关性、大脑行为关系和大脑组织中的个体差异。这篇文章希望能提供一个新颖和有用的框架，以支持更好地了解大脑的宏观功能组织与行为的关系。人类神经科学研究的目的是揭示高级认知功能背后的神经过程。通过获取可能在空间中局部或广泛分布的大脑活动模式，基于fMRI的分析非常适合研究此类神经表征，并通过方法的扩展来研究大脑组织。本文发表在The Neuroscientist杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
图1.功能磁共振成像(fMRI)数据采集和处理示意图。功能磁共振成像的基础是血氧水平依赖(BOLD)信号，它依赖于活跃神经元消耗氧气的前提，改变活跃大脑区域的氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的比率，从而引起它们不同的磁化率的改变，这种变化可以通过磁共振成像检测到。图像是在两个维度上获取的，在一到几秒钟的时间内获得了完整的大脑体积。在图像采集之后，对数据进行预处理以去除噪声，将结构图像与标准空间模板对齐，并利用产生的配准矩阵将功能图像配准到标准的解剖图像，从而允许跨被试进行比较。功能磁共振成像测量的基本空间单位是体素，它是一个三维像素，其每个面通常在几毫米量级。从根本上说，功能磁共振成像分析都试图识别血氧水平依赖(BOLD)信号中波动的时空模式(图1)，但存在各种方法来总结这些模式。这些方法大致分为两个阵营(图2)。第一个，将其称之为“基于区域的分析”，重点放在一个离散的、划分清楚的大脑区域的特征上。这样的区域可以非常小(例如，单个体素或感兴趣区域；图3a和图3b)或较大且相对不均匀(例如，脑叶或其他宏观尺度区域；图3c)，并且它们可以由任何数量的特征来定义，包括神经纤维结构(图3a)、活动模式(图4a)，甚至于大脑其余部分的相互作用；实际上，所研究的区域往往由基于某些解剖学(图3a和图4b)或功能性(图3c)选择的许多体素组成。不管它们的大小如何，这些区域都有可以在大脑上画出的清晰边界；换句话说，它们是物理实体(例如，图5a)。第二种方法，称为“基于连接的分析”，通过明显地比较成对信号源(例如，体素或多体素节点)的时间进程，总结了大脑中的时空模式。这种方法不是关注一个孤立的区域，而是表征区域之间的相互作用，从而产生与基于区域的指标不同的度量标准，这些度量标准不一定代表物理的大脑实体(图5b)。在图论中，基于区域的分析侧重于节点，而基于连接的分析侧重于边。
图2.功能磁共振成像(fMRI)区域和基于连接的分析示意图。
经过预处理后，研究人员可以选择研究焦点区域和/或它们之间的相互作用。在这种分析的示意性描述中，每个体素都被分配到一个区域，这是由分区先验定义的。对给定区域中的体素的所有时间进程进行平均，以产生每个区域的平均活动时间进程。然后可以进一步表征这些区域，和/或可以量化这些区域对之间的同步性以产生基于连接的测量。
图3.定义大脑区域的示例方法。区域边界可以基于解剖特征(例如，神经纤维结构[a])或功能特征(如基于电刺激的图[b]或基于独立分量分析[ICA]的图[c])。
图4.基于功能性和多模态的方法来定义大脑区域。区域边界基于全脑时间进程聚类(a)或解剖和功能特征的多模态组合(b)。
图5.使用图4中描述的分区方法是基于区域和连接的指标示例。(a)区域指标的示例包括每个区域内的平均任务激活(颜色表示语言任务期间的Z值)、平均皮质内髓鞘(范围4%到96%；暖色表示髓鞘形成增加)和平均皮质厚度(范围2.1-3.3 mm；暖色表示厚度增加)。(b)基于连接的指标被简明地总结在连接矩阵中，然后相关连接可以被投射到大脑。可以使用包括相关性和偏相关分析等在内的各种指标来量化连接强度。虽然它们不是相互排斥的，但这种简单的二分法促进了对大脑功能的两种根本不同的思考方式的探索。在接下来的内容中，作者将讨论每种方法的优点和局限性，主要集中于此框架在功能连通性指标中的应用(图2)。鉴于这些方法的互补性，作者不会主张一种方法凌驾于另一种方法之上。相反，应考虑每种方法如何揭示关于大脑组织的不同信息。这篇文章阐明了基于区域和连接的测量方法在三个领域的优缺点：神经生物学相关性、大脑行为关系和大脑组织中的个体差异。基于区域和连接的方法的效用在很大程度上取决于它们反映潜在神经生物学特性的程度，即每种方法代表大脑中的物理过程的程度，以及每种方法对神经生物学扰动的敏感性。最近研究结果，支持可根据结构或功能特征将大脑划分为区域的观点。由连接模式定义的部分通常符合任务激活图和其他神经生物学边界，这进一步证明了结构和功能的区域同质性和趋同性。即使是横跨大脑皮层的大区域也在基因转录方面表现出相似之处，这支持了区域具有有意义的分子基础的概念。研究发现在人类被试中，独立成分分析（见box）定义的区域在一组与突触功能相关的关键基因中具有相关的转录特征。其他工作同样支持功能网络具有有意义的结构基础的观点，但结构网络和功能网络并不总是一一对应的。总体而言，这些研究都利用了基于区域的测量的一个重要方面：它们是大脑中的物理结构，可以通过多层面分析进行研究。也有证据表明，基于连接的指标在结构上是有意义的。虽然并不是所有的功能连接都对应于单突触结构连接，但确实有数据表明，这一假设对大脑的某些部分是成立的。例如，来自老鼠的研究表明，特别是对于大脑皮层和海马区，静息态观察到的功能连接符合已知的单突触结构连接。对于皮质下网络，多突触连接负责功能性连接。对于动物研究的其他发现表明，功能连接通常与结构连接表现出良好的一致性。在人体中，通过扩散张量成像所定义的功能连接和纤维束的比较，也观察到了结构和功能特征之间的对应关系。此外，结构连接的知识可以预测功能连接，尽管在基于区域的衡量标准中，结构与功能关系也存在差异。所有的fMRI分析都试图描述大脑活动跨越空间和时间的有意义的模式，但研究这些模式的方法各不相同。具体地说，在定义了功能上一致的区域之后，可以研究这些区域的属性(即，基于区域的分析)或它们之间的关系(即，基于连接的分析)。也就是说，人们可以研究一个离散的区域，围绕这个区域可以在大脑上画出边界，或者研究区域之间的相互作用。以独立成分分析(ICA)在fMRI数据中的流行应用为例。在其最常见的应用中，空间ICA将BOLD信号分解成最大程度独立的空间成分，每个成分都有相应的活动时间进程。在基于区域的分析中，这些成分本身可以通过比较不同患者组中给定IC的体素的连接强度来研究(图6a)；这样的分析揭示了组内网络连通性的差异。通过研究ICA成分(图6b)中时间进程之间的相似性，也可以使用ICA执行基于连接的分析。网络神经科学为基于区域和连接的分析的互补性提供了更多的例子。节点指标，例如：度值或与给定节点关联的连接数，在基于连接的同时，总结感兴趣区域的属性。相反，特征路径长度，或所有区域对之间的平均最短距离，并不特定于任何区域，而是一种反映大脑整合的明确的基于连接的指标。
图6.某些方法（例如ICA）可以同时得出区域（a）和基于连接（b）的指标，可用于研究健康和疾病的群体和个体差异。也就是说，ICA定义了可以自己研究或可用于计算基于连接的指标的区域。例如，在（a）中，显示抑郁症患者和健康对照者之间的默认网络功能连接差异。在（b）中，类似地使用ICA定义的区域用于表征这些区域之间的通信，而不是区域本身的特征。
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虽然有证据支持这两个区域和联系的神经生物学基础，但另一个需要考虑的因素是特定的指标是否更适合捕捉潜在生物学的变化。即如果一项测量对大脑功能的潜在障碍更敏感，但在人类被试中缺乏精确的神经元关联，那么它可能会比敏感性较低但在生物物理上更现实的指标更有价值。受建模和临床研究的启发，作者提供了针对功能连接指标病变效应的实验场景，以说明这种潜在的权衡。这些场景被设计地故意保持简单以阐明观点，尽管在适当的时候加入了相关工作的参考因素。首先，考虑病变效应基于连接的指标而不是区域性指标的情况。在这个场景内，大脑的两个区域最初可能有相似的活动时间进程，因此有很强的功能联系(图7a)。人们可以想象在这些区域中的一个区域导致BOLD信号滞后的干扰，可能反映了神经元活动和血流动力学反应之间的延迟。如果这两个信号现在明显滞后(图7b)，两个区域之间的相关性可能会比病变前的相关性降低，而且病理状态在基于连接的指标中显而易见。然而，如图7b所示，某些区域特征，例如低频波动的幅度，可能不会受到干扰的影响。如果经常使用区域特征来定义分区边界，则受影响区域内和附近的此类边界可能不会改变。因此，如果仅使用基于区域的方法，可能会遗漏具有明确神经生物学重要性的病理改变。
图7.孤立地使用基于区域或连接的方法可能会掩盖病变引起的变化。
(a)考虑随时间测量BOLD信号的两个着色区域。原始信号具有相似的特性(幅度为1，频率为0.1 Hz)，并且是同步的，导致皮尔逊相关系数为0.82。
(b)干扰导致一个信号出现延迟。由于信号现在已经滞后，因此尽管它们的振幅和频率与干扰之前的振幅和频率相同，但它们的相关性仍约为0——像低频波动（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）或低频波动的分数幅值（fractional ALFF, f / ALFF）这样的区域指标在此示例中不受影响。
在(c)和(d)中，干扰影响信号的幅度(c)或频率(d)。因为这两个信号在两种情况下仍然是同步的，所以相关性仍然很高，但是可以清楚地观察到信号中的差异。
在(e)中，尽管特定区域对之间的连通性不同，但黑色节点在顶部和底部图中的总体加权程度相同。
再举一个例子，其中潜在的神经生物学影响区域指标，但不影响基于连接的指标。在本例中，如前所述，这两个区域最初具有高度相关的信号(图7a)，但现在干扰既影响信号的幅度(图7c)也影响频率(图7d)，这可能发生在失血、麻醉或大脑状态差异后。由于这些地区的时间进程的同步性保持不变，因此这些区域将保持高度的相关性。此外，如果对受损区域和大脑其他部分之间的连通性的影响很小，可能会忽略全脑连通性的细微差异。因此，在此场景中仅依靠基于连接的分析可能会遗漏相关区域的病理变化的重要信息。在最后一种场景：对于给定的区域，传入连接强度可能会改变，但该区域的总体连接程度或与其关联的连接的总和强度保持不变(图7e)。因此，即使在这些相对简单的场景中，基于区域或基于连接的方法本身也不足以获取系统的所有生物学意义特征。最近的研究表明，这些问题可能不仅仅是理论上的，并强化了大脑一个区域的信号变化会影响对大脑其他区域的功能连接的估计。考虑到这些方法在神经生物学研究中的不同效用以及支持两者生物学基础的证据，选择其中一种方法和/或另一种方法需要研究者仔细考虑他们感兴趣的问题。也就是说，必须选择最佳方法来检测相关的、潜在的神经生物学特性，以及最终发现它们与可观察到的行为的关系。基于区域或连接的指标更好地揭示了大脑功能组织中的个体差异，而这些差异是个体行为和认知差异的基础。预测模型提供了一个有用的框架来探索这个问题并产生特定的神经假设，因为预测依赖于大脑数据中与行为相关的稳健的个体差异。预测性建模方法并非没有局限性，即分析的数据驱动性质可能会使解释结果变得困难，特别是在寻求机制的情况下。然而，预测建模缓解了人类神经成像研究中普遍存在的“过度拟合”问题。也就是说，鉴于预测因子(例如，体素、连接)的数量通常远远大于观察结果(例如，个体)的数量，模型经常错误地拟合样本特性和噪声，从而产生无法推广到新个体的有希望的结果。由于预测模型在一个样本中训练，并在另一个以前未见过的样本上进行测试，因此它们对脑与行为关系的普遍性提供了严格的测试(图8a)。基于fMRI的预测模型已经开始对许多表型指标的神经基础和潜在的临床有效预测产生重要见解，包括大脑成熟度、注意力、流体智力、同理心护理和痛苦、抑郁亚型和治疗反应等，但基于区域或基于连接的指标是否更适合揭示脑与行为之间的关系仍然是一个悬而未决的问题。
图8.预测性建模遵循标准框架，通过结合使用基于区域和基于连接的指标来最有效地训练和总结模型。(a)预测建模涉及三个一般步骤：特征选择，从训练数据中选择所有特征的子集；模型构建，将这些特征提交给算法以使其适合一组观察到的指标；以及预测，对先前未见过的测试数据执行特征选择，并将所得到的特征提交给模型，以产生感兴趣的指标的预测(在图中用“phenotype?”表示)。这个过程反复重复，在每次迭代中将不同的数据划分为训练集和测试集。(b)虽然将用于预测的基于连接的特征投射到大脑上可能会因为特征的绝对数量而变得难以解释，但使用区域(例如，区域权重[由节点大小表示]或网络成员关系[由节点颜色表示])和基于连接的测量(由节点之间的线条表示)可以帮助模型总结和解释。在(c)中，节点根据其二进制(在给定模型中关联到该节点的连接总数)进行着色，而在(d)中，给定模型中的每个连接被分配给一对网络。总而言之，这样的描述提供了对过度表征区域(c)和连接(d)的位置的补充说明，同时避免了解释单个连接或模型权重的困难。更具体地说，预测有两个组成部分：预测本身，以及产生这些预测的基于大脑的模型，这些预测反过来可以被查询以阐明神经表征。前者受到模型输入的约束(即预测只能与其所基于的指标一样好)，而后者则反映了模型输出的可解释性。如何基于区域特征或区域之间的关系表示fMRI数据的选择影响预测准确性和模型可解释性。作为模型输入的特征的选择在大多数情况下将取决于被预测的指标：虽然基于区域的指标可能产生与低水平认知加工(例如，感觉加工)相关的指标的准确预测，但基于连接的指标可能对于较高水平的认知加工的预测更有用。使用多体素模式分析的研究根据腹侧颞叶皮质的活动模式对被观察的对象类别进行分类。另外，研究发现早期视觉皮层的活动模式可以单独用来预测视觉刺激的方向。因此，使用基于区域的特征建立的模型很可能产生与局限的大脑区域相关的指标或功能的准确预测。在许多这样的情况下，考虑到基于区域的指标的较低维度和较高的可解释性，它们用于预测建模应优于基于连接的指标。然而，在更复杂的认知测量或行为的情况下，基于区域的指标可能没有那么有效。腹侧颞叶皮层再次证明了这一点：虽然仅此区域的激活模式就可以预测低水平的视觉加工，但它也参与了更复杂、语境相关的加工背后的分布式神经环路。在一项研究中，被试同时看到了面孔和场景的图像，但被告知只有一类图像与任务相关，而另一类图像与任务无关。在面孔与任务相关的面孔的block中，前额区域随梭状回面孔识别区的功能连接增加而增加，而默认网络的功能连接随海马旁区域的增加而增加。当场景与任务相关时，这些模式与之相反。如果孤立地考虑腹侧颞叶皮质，则取决于当前任务目标的这些不同的连接模式将被忽略。同样，当特征是从分布的“神经信号”而不是从与情绪加工相关的孤立区域提取时，对情绪强度的预测是最准确的。这项工作与越来越多的共识一致，即在大多数情况下，大脑区域并不是孤立工作的，并强调了基于连接的指标在预测高级认知加工和行为方面的效用。正确划分区域。当使用基于区域的指标将大脑组织中的个体差异与表型指标联系起来时，一个重要的考虑因素是如何绘制区域边界。太大的区域可能无法获取到它们内部展开的过程。此外，还必须考虑被试间的区域同源性程度。值得注意的是，由于腹侧颞叶皮层反应模式的个体差异，Haxby等人进行了被试内的图像分类分析(即，给定被试在实验前半部分的活动模式被用来对该被试在实验后半部分的活动模式进行分类)。这反映了功能上的同源区域在不同的个体之间，甚至在给定的个体内不同的大脑状态下，可能具有不同的大小、形状或位置，并表明个体化分区和基于功能的或多模态对齐策略的实用性；这样的进步反过来可能会提高测量大脑功能组织中个体差异的精确度和实用性，基于连接的指标对区域边界的细微调整可能比基于区域的指标更为稳健。信息性和复杂性之间的权衡。虽然基于区域的指标可能会模糊信息，但连接可能会产生相反的问题：连接的绝对数量提供了丰富性，但也提供了冗余和噪音，而且由于连接的数量通常远远超过对象，基于连接的模型特别容易过度拟合。连接(即，特征)选择和汇总可以提高分析灵敏度，但必须小心处理冗余连接并测试通过非独立分析迭代生成的结果的重要性，这些非独立分析迭代通常涉及许多比较(例如，通过置换检验和适当的校正来进行多次比较)。虽然通常在区域水平执行降维，但也可以在连接水平执行降维，这表明用于预测模型构建的最佳特征可能位于基于区域和基于连接的指标之间。随着大数据的日益普及以及研究样本规模的不断扩大以及工具的快速发展 (如深度学习方法)，揭示了这些数据集中复杂的非线性特征，拟合区域和连接之间的这种差距的机会很可能会越来越多，从而进一步提高预测模型的准确性，并相应地揭示大脑与行为之间的关系。一旦建立并验证了预测模型，下一步需要解决的问题是它们如何映射到大脑；也就是说，哪些连接或区域对给定指标的预测贡献最大？确定单个特征对给定模型的贡献和对感兴趣指标的表征的贡献的方法以及这些方法产生的结果和置信度因建模方法的不同而不同。然而，无论使用哪种方法，事后分析都是关键的，因为它能够推断预测指标的神经表征。一旦确定了特征，就必须对其进行总结，并将其置于现有文献中，以便于解释。由于高水平认知加工背后的网络分布在整个大脑中，成功的基于连接的相关指标模型也同样分布广泛。因此，尽管在建立模型以预测高级认知和行为方面，连接可能比基于区域的指标更有用，但由此产生的模型的杂乱无章的性质使得它们很难在连接水平上得到解释。区域到大脑的物理映射，与大量关于功能定位的文献一起解释，使区域水平的模型总结合乎逻辑和富有成效。为了验证和丰富这些解释，应该利用基于区域和基于连接的指标，在多个分析水平上总结模型。例如，可以将单个连接和结点度都投射到大脑上(例如，图8b)；或者可以通过根据其程度对分区节点着色来总结和可视化边缘计数(例如，图8c)，而区域间通信的重要性可以通过将聚集的节点分配给网络并进行计数来可视化网络内部和网络之间的连接（例如，图8d）。通过考虑不同尺度上的区域以及它们之间的相互作用，人们避免了可能过于简单化的假设，即给定的区域具有单一的身份或给定的功能可以被分配给单一的区域，通过要求分析产生收敛的结果来促进重复性，并对神经表征的特征提供多尺度的、细微的贡献。预测模型的开发和部署取决于fMRI成像模式中是否存在强大的个体差异，以及这些差异与行为和认知的关系。许多研究表明个体在大脑功能组织方面表现出显著而稳定的差异，基于区域和连接的指标可以用来获取和利用这些差异。然而，基于群体定义的分区的fMRI数据中的个体差异以及这些指标与表型的关系可能会因大脑区域空间结构的个体差异而混淆。这些发现推动了个体化分析技术的发展，个性化分析技术可以采用两种方法之一：区域边界的个体化或区域之间的连接的个体化。这些方法是相互关联的——从某种意义上说，个体化的分区产生了个体化的连接，通过选择个体化的连接，最终会得到个人特有的区域。虽然这两种方法都是出于获取更具神经生物学意义的大脑组织指标的愿望，但它们反映了关于组织中个体变异性来源的根本不同的假设。对大脑功能组织进行个体化研究的一种常见方法是获取特定于个体的区域边界。通过识别在每个人身上更同质的功能特异化区域，这种区域边界的个体化将有望产生更精确、更有神经生物学意义的大脑活动测量结果。事实上，这些研究表明，群体水平的网络往往掩盖了在个体层面上显而易见的网络组织的各个方面，而这些个体化的网络边界往往遵循个体化的神经解剖学边界，例如皮层内髓鞘地图所定义的边界。除了在不同个体之间改变之外，还发现区域边界可以在给定个体内的任务状态之间重新配置，并且这些改变本身在功能上是有意义的、作为任务状态和预测任务性能的基于区域的特征。这种方法的一种变体是连接超对准(connectivity hyper alignment)，它根据区域的全脑连接模式对齐区域。这种方法强调了基于区域和基于连接的方法在研究大脑方面的协同作用；即使是功能连接也可以用来描述给定的区域，然后人们就可以研究超对准的区域或它们之间的连接。这些连接本身并不是个体化的，但它们从可能更精确和功能相关的区域派生出来可能会增加连接权重的精确度、行为相关性和个体间的一致性。事实上，超对准后的功能连接指标既显示了被试间的相关性增加，又保留了个体差异，支持使用连接模式对齐进行个性化处理可以揭示不同个体之间连接的共享结构的观点。这些方法通过识别大脑功能组织中共享的和个体特有的结构，提供了可能被基于群体水平、区域分组的分析所掩盖的见解。直接个体化连接的方法不太常见，但值得考虑；与个体化区域一样，个体化连接可能在统计和生物学上都更有意义。例如，一项研究中表明随机分区法将大脑分成多个区域，每个区域都受到一定程度的限制，以识别每个人的结构连接的核心网络。得到的连接矩阵被提交给网络分析，以产生诸如rich-club组织等指标，这反过来又揭示了对结构化组织发展的重要见解。虽然这个例子来自结构连接文献，但类似的功能连接分析也是可能的；通过随机化区域边界（大脑分区的一种相对常见的方法）以及个体化连接，此类工作与基于区域的个体化方法形成对比，后者假设这些边界本身是有意义的和特定于被试的。无论是个体化的区域还是连接，一个关键问题是如何最好地比较跨学科的测量结果。大多数个体化分析方法维护被试间区域标签的对应关系，这有助于被试间分析，例如被试间分类和预测建模。在不能确保一致性的情况下(例如，当总区域或连接数量在不同个体上不同时)，必须使指标具有可比性和汇总性。通过潜在地揭示更多在神经生物学上有意义的区域和连接，个体化方法可能有助于揭示各种表型特征的神经基础。这是对个体化技术实用性的关键测试，如果针对特定被试的指标不能比群体水平的指标更能可靠地预测表型指标，则可以认为个体化的成本超过收益（即该方法往往需要更多的数据量来支持），并应防止在研究和临床环境中广泛采用个体化方法。事实上，个体化的fMRI指标可以以有意义的方式与表型和行为信息联系起来。有研究认为使用个体化节点大小作为预测特征来预测扫描仪内任务表现是可能的。此外有研究为一组神经外科患者创建了个体化的分区，并表明感觉运动网络可以比使用传统的任务态fMRI方法以更高的精度可靠地定位，这表明了一个潜在的临床应用并强化了精确医学可以从个体化分析方法中受益的观点。最后，一项研究为被试生成了个体化的分区，并使用网络的空间拓扑来预测认知、情感和个体的各种指标。这项工作表明，从个体化指标中获得的额外神经科学见解不仅仅是理论上的，它有望在这个组织中改善对大脑功能组织和个体差异的理解。虽然基于区域或基于连接的方法将更多地受到个体化连接的影响还有待观察，但可以肯定的是，这两种方法都将继续受益于对功能组织中个体差异的认识。在过去的20年里，功能磁共振成像已经成为研究大规模神经环路的重要工具。在这个过程中，许多人探索了具体的方法来表征和量化大脑功能组织，但对该领域的基本二分法却很少关注：最好的研究大脑的方法是将其作为离散单元(即区域)，还是作为这些单元之间交错连接的系统？这篇综述将这些方法并列在一起，以探索基于区域和基于连接的指标的不同和互补应用。无论是使用基于区域还是基于连接的指标，深思熟虑地选择最适合感兴趣的问题的指标以探索神经表征、预测行为、特征和临床结果是最佳的；最根本的是，更好地了解大脑是如何塑造我们自己的。
