女神节丨永葆青春的雌激素，却可能是女性透析患者的“毒苹果”？

每年的3月8日，是全球各地共同为庆祝女性在经济、政治及社会领域“面包加玫瑰”的卓越贡献、表达对女性的尊重、欣赏和爱意而设置的“女神节”。

而对于女性来说，雌激素是促进生长发育、铸造吹弹可破的皮肤、凹凸有致身材等生理魅力、永葆青春的法宝，也是促进孕育新生命的重要激素。雌激素不足的情况下，会引起肤质变差、月经不调、骨质疏松等一系列生理改变。

不幸的是，在终末期肾病(ESKD)的女性患者中雌激素水平偏低情况非常普遍。同时，女性透析患者的平均绝经年龄为47岁，比一般人群早5年，而在普通人群中，过早绝经也与心血管风险升高相关。同时，与年龄匹配的ESKD男性相比，ESKD女性的患者死亡率显著更高。因此，研究人员推测，雌激素水平或许可能与女性透析患者的高死亡率相关？

近期，NDT杂志发表了一篇文章，研究纳入了2005-2012年、在四个加拿大透析中心起始血液透析治疗的女性患者共482名（其中87%患有高血压，53%患有糖尿病），平均随访2.9年，将患者根据雌二醇水平和年龄分组，评估雌二醇水平与心血管(CV)、非CV和全因死亡率之间的相关性。

研究人员根据雌二醇水平将患者分为五组，分别为第一组：19.3±0.92pmol/L;第二组：34.6±6.6pmol/L;第三组：63.8±10.6pmol/L;第四组：108.9±19.3pmol/L;第五组：355±233pmol/L。根据年龄分为<51岁、>51岁两组。

随访期内共有237人死亡，死亡率为16.89人每100人年。其中73例(31%)死因为CV相关，死亡率为5.2每100人年；108例(46%)是由于非CV原因，死亡率为7.7每100人年。56名参与者(23%)的死因不明确。

结果显示，与“低雌激素水平与高死亡率相关”的假设相反，研究观察到，总体而言，雌二醇水平较高的女性ESKD患者发生全因和非CV死亡的风险显著较高。雌二醇竟是该患者群体的“毒苹果”。

与雌激素水平最低的第一组相比，雌激素最高的第四组和第五组，调整后的全因死亡风险显著增高，分别为(HR 2.12, 95% CI:1.38-3.25)和(HR 1.92，95% CI：1.19-3.10)。同样，与第一组相比，第五组女性的非CV死亡风险更高（HR 2.16，95% CI：1.18-3.96)。未观察到雌二醇水平与CV死亡率之间的相关性。

当按年龄分层时，较高的雌二醇水平仅在年纪较大的女性（>51岁）中与较高的校正全因死亡率和CV死亡率相关。

当按糖尿病状态分层分析时，在糖尿病患者中，较高的雌二醇水平与更高的全因死亡率和非CV死亡风险相关。

判断肾脏病患者是否处于绝经期存在一定挑战。绝经期的定义是连续至少12个月无月经，对于患有肾病的妇女，常常出现停经的发生，但更频繁的血液透析或肾移植治疗，可能会导致月经周期的恢复，因此肾病患者的“绝经”是一种可逆状态。同时，在健康人群中，雌二醇水平会随着月经周期变化，然而，对于血透患者，仅三分之一的绝经前女性月经规律，且雌二醇水平也不随月经周期改变。

因此，该研究使用WISE法评估患者是否处于绝经状态，即基于患者的激素水平而非月经情况，但结果显示该分类方案在ESKD患者中并不适用（如有80岁患者仍被归于绝经前期分组中）。考虑到ESKD人群中绝经状态的不可预测性、以及已知的雌二醇水平与CV风险之间的联系，研究者选择评估血清雌二醇水平而非绝经状态与死亡的相关性。

年轻女性透析患者的死亡率相对较高，但主要是由于非心血管原因造成的，如恶性肿瘤和感染。性激素可以调节免疫系统，近期的多物种荟萃分析提示，内源性雌激素可以抑制细胞免疫功能，这可能解释了高雌二醇水平的女性非心血管死亡风险增加的原因。

值得一提的是，雌二醇水平与全因和非CV死亡率之间的正相关，在糖尿病患者中最为显著。糖尿病可以改变性激素的产生，反过来，性激素水平也可能影响糖尿病风险和血糖控制。

另外，虽然已经知晓肾脏疾病与过早闭经的相关性，但关于CKD状态下激素调控的认知有限，因此性激素在升高女性透析患者死亡风险增加方面的潜在作用尚不清楚。

有证据表明，在一般人群中，过早绝经与较高的总体死亡率有关。在本研究中，雌二醇水平较高的女性，起始透析的年龄也较轻，因此，该群体死亡风险增加的一个潜在原因可能是，雌二醇水平过早就不再随月经周期而规律变化。

本研究也存在一定的局限性，如雌二醇水平仅检测了一次；未统计患者是否在使用激素疗法，因此无法区分内源性和外源性雌二醇与死亡率之间的关系；以及当患者经历更频繁的透析治疗或肾移植后，ESKD患者的更年期可能是可逆的，因此雌二醇和死亡率之间的潜在关联可能是透析患者群体所特有的。

总体来说，鉴于女性透析患者群体的高死亡率，鉴别既往可能被忽视的性别特异性危险因素至关重要。虽然还需要进一步的研究来确定雌二醇水平升高可能增加ESKD患者死亡风险的机制，或者干预治疗降低雌二醇水平是否会降低该群体的死亡率，但本研究中观察到的相关性仍值得关注。

总 结

常规认知中，雌激素与ESKD女性死亡率有何相关?

①患有终末期肾病(ESKD)的妇女常存在以“下丘脑-垂体紊乱和低雌二醇水平”为特征的性激素异常。

②与普通人群相比，与年龄匹配的ESKD男性相比，患有ESKD的年轻女性死亡率最高。

③这种高死亡风险的原因尚不清楚，有研究人员认为终生雌激素减少会导致死亡率增加。

这项研究有哪些颠覆性发现？

①针对开始血液透析的ESKD妇女的多中心前瞻性队列研究，检验雌二醇水平与死亡率之间的关系。

②与假设相反，观察到，总的来说，高雌二醇水平的女性发生全因和非CV死亡的风险明显更高，并在糖尿病患者中更为显著。

③当按年龄分层时，较高的雌二醇水平仅在老年女性中，与较高的调整后全因死亡率和CV死亡率相关。

这一结果将对临床产生什么影响?

①鉴于该人群的高死亡率，明确性别特异性危险因素至关重要。

②需要进一步研究来确定增加雌二醇可能增加ESKD人群死亡风险的机制，或者降低雌二醇水平是否会导致该人群死亡率的降低。

③研究人员认为，这项研究中观察到的强相关性值得进一步关注和研究。

参考文献：

Sharanya Ramesh, et al. Estradiol and mortality in women with end-stage kidney disease.[J] Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 35, Issue 11, November 2020, Pages 1965–1972, https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa126