遗传?环境?肾病患者父母子女3倍风险,配偶1.5倍风险!

肾病患者最常询问医生的问题之一,可能就是这样的担忧:“我的肾脏病会遗传给孩子吗?会传染给亲人吗?

肾病专家经常遇到有慢性肾脏病(CKD)家族史的患者,而这意味着,CKD患病家庭存在共同的遗传易感性、或者社会和环境因素。

那么,家族性CKD患者,究竟是因为基因还是环境因素作祟呢?这两个因素可以在多大程度上导致CKD的发生?怎么利用这些信息、改善CKD管理呢?

本期的AJKD杂志中,研究人员进行了一项横断面研究,评估CKD的家族聚集性,以及相关指标和性状的遗传性。其中2个结果尤其令人警醒。相对普通人群,

  • CKD患者的一级亲属(父母、子女以及同父母兄弟姐妹),患CKD的风险增加了3倍(RRR,3.04[95% CI, 2.26-4.09])

  • CKD患者的配偶,CKD风险也增加56%(RRR,1.56[95% CI,1.20-2.00])

此外,研究发现,与肾功能和CKD有关的这些指标尿酸水平;eGFR;血清肌酐、尿素、血清钾、钙和钠的浓度;24小时尿白蛋白排泄量;以及尿白蛋白-肌酐比值有明显的遗传性。

研究方案与结果

这项研究纳入了欧洲155,911名普通人群,覆盖3代家庭,评估CKD的家族聚集性和影响因素。研究的主要结果是CKD的发生,定义为肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2,以肌酐方程式估算。在有尿白蛋白浓度的子样本中(n=59,943),尿白蛋白排泄量表示为每24小时尿白蛋白排泄率(UAE)或尿白蛋白-肌酐比率(UACR)。

已知的CKD风险因素(体重指数[BMI]、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟状况和心血管病史)作为协变量。

结果发现,在155,911名有eGFR数据的参与者中,CKD的流行率为1.19%。在至少有一名CKD患者的家庭中,CKD的患病率为5.8%。

CKD患者的一级亲属的CKD风险是总样本风险的3倍(RRR,3.04[95% CI,2.26-4.09)。CKD患者配偶的CKD的风险也较高(RRR,1.56[95% CI,1.20-1.96]),表明存在共同的环境因素,或者倾向性伴侣选择(对吸烟、身高、BMI和受教育程度等因素的选择,而这些都是CKD潜在的影响因素)。

图1.根据肌酐估算的CKD患者亲属发病率。根据年龄、年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、高胆固醇、心血管疾病史和吸烟状况进行调整。

在CKD相关参数中,eGFR、UAE和UACR的遗传率分别为44%、20%和18%。对血清尿素、肌酐和尿酸的估计分别为31%、37%和48%,而对血清电解质的估计则在22%至28%之间。

结论

CKD的遗传因素包括单基因疾病和多基因风险。最近的临床测序研究在各种CKD人群中的10%至25%的患者中检测到了诊断性变异。除了单基因疾病外,多基因风险--影响较小的常见遗传变异的累积效应--已被证明影响一些肾小球肾病。

另一个方面,许多环境易感因素,如饮食、生活方式、毒素暴露(如二手烟)或传染病,可能造成家族性影响并促进CKD的发生。

在这项大型家族研究中,CKD家族史与CKD风险的增加密切相关。肾脏性状和相关生物标志物的中度至高度遗传性,家属、尤其是配偶的易感性增加,这些结果表明遗传因素或共同的环境因素在CKD风险中发挥重要作用。

我们应该如何理解和利用这些结果?

第一个主要发现是,CKD患者的一级亲属患CKD的风险要高3倍,即使是在CKD早期阶段,且排除了BMI、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、心血管病史和吸烟状况等因素也是如此。CKD通常是一种沉默无声的疾病,许多肾脏患者可能在晚期才去就诊。未来,在评估肾脏疾病风险时,可将家族史数据纳入风险计算,增加评估的准确性、早期识别和发现。

第二个主要发现是确认了eGFR和其他CKD相关参数的高遗传性。最近大规模的GWAS发现了数百个与CKD风险和肾功能指标相关的常见变异,通过计算多基因风险分数,即结合整个基因组的所有风险变异的加权总和,对遗传率的估算有明显的改善。可以对大型CKD人群进行全基因组测序,以全面评估与CKD相关的常见和罕见变异。

最后,“遗传性差距”和发现配偶患CKD的风险也较高,这说明需要更好地评估肾脏疾病的环境风险因素。

总之,这项研究证明了CKD在普通人群中的家族聚集,支持了遗传和环境对CKD的影响,最终可以指导临床医生更好地参考家族因素、评估潜在的肾脏疾病风险因素,改善病人的管理和结果。

参考文献:

[1]Lucrezia Carlassara, et al. Familial Aggregation of CKD: Gene or Environment? DOI:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.12.010

[2]Jia Zhang, et al. Familial Aggregation of CKD and Heritability of Kidney Biomarkers in the General Population: The Lifelines Cohort Study.  DOI:  https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.11.012

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