陈根：肿瘤基因检测，前景与乱象齐飞
文/陈根
基因支持着生命的基本构造和性能，也是决定生命健康的内在因素。因此，利用先进的生物技术检测患者的基因突变情况，可更为精准地发现导致疾病的根本原因，从而为临床提供精准的诊疗依据，为患者提供个性化的治疗方案。于是，随着基因研究的进步，肿瘤基因检测得以诞生。
肿瘤基因检测是精准医疗的基石，基因检测的结果主要用于临床用药参考与用药指导。通过基因检测，肿瘤患者如果携带特定驱动基因，可以选择针对该驱动基因的靶向药物，如肺癌的EGFR、ALK、ROS1等突变均有对应的药物进行治疗。近年来，基因检测在肿瘤治疗领域开始普及。
从不为大众所知，到成为大量肿瘤患者的刚需，以二代测序为技术核心的基因检测正在形成一个潜力巨大的市场。然而，商业价值起飞的背后，基因检测乱象也正在蔓延。不久前，北医三院的张煜医生近日发文痛斥“肿瘤治疗乱象”，引发舆论广泛关注。其中，张医生提到的一个被滥用的技术就是基因检测。
肿瘤基因检测必要吗？
归根结底，肿瘤也是一种基因病（先天+后天）——由于肿瘤细胞中累积了许多有害的基因改变，如基因的位点改变、缺失、重复等，导致了细胞生长和增殖的失控，最终导致了肿瘤的发生。
这个过程，可能涉及到几个甚至十几个基因，包括原癌基因和抑癌基因，少部分肿瘤还涉及到遗传易感基因，机理复杂。肿瘤基因检测，就是利用各种方法，寻找这些有害的基因突变。找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估。
以肺癌为例，传统的细胞病理学分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，治疗就根据这两大类分开进行。在进行肿瘤影像学检测确定病灶位置、发展进程后，再通过外科手术或穿刺获取肿瘤组织，进行组织活检，制定治疗方案。治疗之后，通过定期的标志物和影像学检测持续评估。
但对肿瘤细胞进一步进行基因分析就会发现，同样是非小细胞肺癌，其中约50%存在有驱动基因改变，驱动基因的不同，就像不同人的不同性格。也就是说，这些肺癌不能用同一手段对付。
基于这个道理，科学家们发明了针对不同驱动基因相对应的药物，精准施治。这样既提高了疗效，又减轻了不必要的副作用和经济负担。肺癌的个体化诊疗是精准医学成功的典型案例，这就是临床上大量肺癌病人进行基因检测的原因。
临床实践同时发现，除肺癌以外，还有多种肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈肿瘤、卵巢癌等可以通过基因检测分析实现精准治疗并改善病人结局。简单来说，基因检测可以为临床医生提供更多、更精准的诊断和治疗信息，有助于患者的个体化治疗。它在提高疗效的同时，也降低了由此产生的毒副作用。
目前，常规应用于临床的基因检测（分子诊断）方法主要有传统一代Sanger测序和高通量测序NGS等。Sanger，即单次检测可覆盖已知靶向治疗相关的少量位点，临检速度快，如需检测多位点突变情况需要大量宝贵的样本。
高通量测序NGS优势则在于单次检测可对大量基因、高深度、多位点进行定量分析。除了指南中明确需检测的基因，还可同时检测重要的伴随突变和免疫治疗相关指标。此外，NGS还包含其它癌种中的药物，大大增加治疗获益机会。
尽管基因检测为癌症实现个性化治疗带来希望，但目前，仍然有部分恶性肿瘤通过目前的基因分析找不到关键靶点。还有部分肿瘤即便发现了一些靶点，却没有研究出相应的靶向药物。而即使有了合适的靶向药物，也不意味着每个患者都适合做检测。
比如，《NCCN（美国国家癌症综合网络）2016 版癌症治疗指南》显示，在治疗非小细胞肺癌时，有EGFR基因突变的患者使用吉非替尼等靶向药物的有效率为71.2%，高于传统化疗方案的 47.3%；而对于 EGFR基因未突变的患者有效率仅为 1.1%，这种情况做基因检测也没什么意义。
另外，一些极早期的癌症患者，比如原位癌或者微浸润癌，手术切除即可，不用接受化疗和靶向治疗。这种情况下也没有必要进行基因检测。然而，在商业利益驱动下，基因检测不可避免地产生了今天看起来是问题的一些现象——基因检测的滥用首当其冲。
从“检测外包”到“促销回扣”
由于基因检测费用相对较高，医保无法覆盖，造成钱花了，却并不是所有病人会从基因检测分析中获益，反而给病人增加了经济负担。而这样本不必发生的现象，在利益当道面前，却并不少见于众多癌症患者的抗癌经历里。
中国医学科学院肿瘤医院防癌体检中心主任徐志坚曾表示：“人群中，只有5%-10%适合做基因检测。”市场竞争极为激烈，真正有需求的人群又不多。于是肿瘤基因检测机构开始贩卖焦虑，向非适应人群拓展。
放眼来看，除北京外，全国其他省份都没有将基因检测纳入医保。但当下，基因检测却在很多肿瘤诊疗中被视为必要程序。对于这样一个新生事物，从医院方来看，即使医院经过招标采购，接入了第三方肿瘤基因检测服务，部分医生或科室还是会与非中标机构开展合作。
并且，受限于技术、人才和市场需求，每个基因检测公司的检测业务不尽相同。单独一家，很难在覆盖所有类型检测的同时，还能保证很高的检测水平。企查查数据显示，自2017年以来，全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上，2020年新注册企业1591家。这么多检测机构，自然不是都具备真正的检测能力。
很多企业只需要负责“拿单”，从医生或院方手上“拿到”病人，再转给有检测能力的机构。也就是说，正规中标机构满足不了院内需求的情况时有发生，医生与其它非中标机构合作就有了理由。这意味着，院外的基因检测机构可以不通过正规招投标途径，凭借与医生和科室的私人关系，直接向患者提供服务。
第三方基因检测机构有其专业性，尤其是一些小门类的检测，医院自行开展可能会面临成本过高、需求不足的困境，交给第三方集约化检测其实是很合适的。但这种“检测外包”如果缺乏约束，医生和检测机构的行为就可能变形，比如非必要的检测。
另外，基因检测转到院外后，价格也不透明。现实之下，自然就有漏洞可钻。这种严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下，回扣自然成为促销手段。根据《财新周刊》，多名业内人士透露，肿瘤用药基因检测产品的销售人员，普遍会拿出30%-50%的回扣给医生。有可能给单个具有决策能力的医生，也有可能是不同科室的负责医生。
这一模式类似医药代表通过绑定大专家，用“带金销售”的方式获客。全国排名前列的肿瘤医院，早已被基因检测公司的销售层层包围，尤其北京协和医院、解放军301医院、北京大学肿瘤医院等名院，是竞争最激烈的“战场”。
如何规范肿瘤基因检测？
近20年以来，随着肿瘤基础研究的进步，精准医学的概念得到了推广。包括美国、中国在内的大国政府都把肿瘤精准诊疗作为卫生政策重要发展方向，投入大量人力和经费进行研究。
基因检测作为精准医学的核心，在恶性肿瘤诊治过程中，可以在分子水平发现导致肿瘤恶性生长的关键事件，如基因突变，异常扩增等，在开启肿瘤个性化治疗上具有重要作用。
从目前市场来看，治疗阶段的肿瘤基因检测属市场规模仍较为稳定：全国每年新增肿瘤病例约400万，其中约6%-10%的患者会使用肿瘤基因检测产品，平均每人用于肿瘤基因检测的支出约为8000元。据此保守估算，市场规模也高达19亿元，除此之外还有包括预防、早筛、复发监控等非刚需产品。
可以说，无论基于市场教育，还是基于政策导向，抑或是基于技术发展，肿瘤基因检测行业都极具前景。但商业机构补充市场空白，却也造成混乱：医院自建又会推高成本，医保赎买会产生支付难题。基因检测的行业乱象已经亟待治理。
首先，基因检测需要依靠国家的监管。在美国，企业需要获得政府颁发的临床实验室执照（CLIA）才能从事检测业务。在市场准入层面，针对创新靶点的药物，FDA要求试剂与药品共同开发、共同审批。若是针对已知靶点，药品与试剂则是单独审批。在临床使用上，FDA要求必须使用获批的试剂盒。
但目前，中国还没有设立国家级权威资质认证。检测机构若能获得政府背书或国际化认证，可有效提升其合规性和竞争力。研发阶段，中国对于伴随诊断缺乏清晰的定义，尚无负责伴随诊断的专门机构，也没有国内检测公司与药企一同进行全流程的伴随诊断，共同研发并一同上市。
当前，为了规范基因检测，很多医院已经开始让第三方机构阳光化。江苏将靶点检测作为合理用药的考核指标之一，省内多家医院已经开始基因检测的招标采购。以江苏省人民医院为例，2021年1月初，该院发布了基因检测服务中标结果，泛生子、贝瑞和康、思路迪等11家基因检测企业中标，合同金额1400余万元。
其次，从商业角度来讲，目前，整个行业还处于初级发展阶段，各大检测公司覆盖的瘤种差别无几。产品和服务多集中于用药指导和伴随诊断方面，即使是行业领先的肿瘤基因检测公司也处于融资扩张阶段，尚未达成损益平衡。因此，企业亟需探索更清晰稳健的盈利模式。
最后，从行业人员的角度来看，医务人员是关键把关人，要加强业务学习，提高专业水平，掌握基因检测的适应范围和潜在价值。基因检测方法多种，价格差异很大，有百元左右的免疫组化，千元左右的PCR，更有高达几万的NGS。医生选择时要尽可能体现专业，以病人利益最大化为最高准则。
并且，从业人员要遵守专业指南推荐标准，选择合适基因检测时间及检材。对于超适应证的基因检测，要做好获益评估，充分知情。对于研究者发起的临床研究，要获得伦理申批和业务管理部门备案。
不可否认，基因检测给肿瘤诊疗带来了革命性进步，但也存在巨大的挑战。科学技术进步，行业管理规范，依然是肿瘤基因检测的未来目标。这也是肿瘤医生和病患的共同期盼。