“四联疗法”根除幽门螺杆菌，抗菌药物到底怎么选？

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幽门螺杆菌（Hp）感染是我国感染率较高的一种慢性疾病，现平均感染率已达到56％。根除治疗Hp一个疗程通常需600～1200元，且近年来耐药率不断增加，部分Hp感染患者需进行二次甚至多次治疗，经济压力巨大。

目前我国推荐7种铋剂四联[质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+2种抗菌药物]方案作为主要的经验治疗根除Hp方案（见下表1），这些方案的Hp根除率均可达到85%～94%。

表1 推荐的Hp根除四联方案中抗菌药物组合、剂量和用法

7种铋剂四联方案中均含PPI和铋剂，因此选择方案就是选择抗菌药物组合。目前抗Hp抗菌药物主要有阿莫西林、克拉霉素、四环素、左氧氟沙星、甲硝唑及呋喃唑酮等。

耐药率差异

Hp对抗菌药物耐药率上升是其根除率下降的主要原因，且耐药率存在一定的地区差异。目前Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率（包括多重耐药率）呈上升趋势，而对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低。

无论是用于其他疾病或根除Hp治疗，对曾经使用过克拉霉素、喹诺酮类药物和甲硝唑者，其感染的Hp有潜在耐药可能。

表2  近年来Hp对抗菌药物的耐药率

名称	甲硝唑	克拉霉素	左氧氟沙星	阿莫西林	四环素	呋喃唑酮
耐药率（%）	40-70	20-50	20-50	0-5	0-5	0-1

抗Hp治疗中抗菌药物的合理选用

不同地区Hp的耐药率、经济条件及药物的可获得性存在显著性的差异，因此Hp感染者的根除治疗方案应根据各地区的不同情况进行选择，确定治疗方案。有条件者可在此基础上行药敏试验，根据结果实施个体化治疗，以此提高Hp感染的根除率。

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四联方案相较于三联方案的优势

1995年确立了PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成的经验治疗四联方案，1996年确立了标准克拉霉素三联方案。

与四联方案相比，基于药物敏感试验的三联方案应用药物数量少，不良反应可能会降低，但药物敏感试验增加了费用，且随着克拉霉素耐药率上升，三联方案疗效不断下降，因此四联方案已成为一线方案。

若确需使用三联方案，应限于克拉霉素低耐药率的地区，且疗程应延长至14d。

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初始经验性抗Hp抗菌药物组合方案

抗菌药物组合需根据当地Hp抗菌药物耐药率和个人药物使用史，权衡疗效、药物费用、不良反应和药物可获得性，做出个体化抉择，但应把握“尽可能将疗效高的方案用于初次治疗”的原则。

目前我国推荐除含左氧氟沙星的方案不作为初次治疗方案外，根除方案不分一线、二线，见表3。

表3  我国铋剂四联方案抗菌药物组合特点

注：疗效按Graham分级：C级：85%-89%，B级：90%-94%。ADR：药品不良反应

因目前阿莫西林、四环素和呋喃唑酮耐药率低，应用时尚无需顾虑是否耐药，且应用后也不容易产生耐药，属优选抗菌药物。在我国推荐的7种铋剂四联方案中，5种方案含有阿莫西林。阿莫西林抗Hp作用强，不易产生耐药，不过敏者不良反应发生率低，可作首选。而克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药率均很高，选择时应进行药敏试验。

基于呋喃唑酮存在严重不良反应风险，2018年7月国家药品监督管理局发布公告，要求呋喃唑酮生产企业修订药品说明书，将其适应证修改为“仅用于难以根除的幽门螺杆菌感染”；2019年2月，国家药品监督管理局再次发文，要求停止含呋喃唑酮复方制剂在我国的生产、销售和使用。

尽管呋喃唑酮单药制剂尚未停用且允许用于难以根除的Hp治疗，但临床应用不得不采取更为谨慎的态度。笔者认为是否使用呋喃唑酮，应参照患者用药史、药物来源、病人情况等权衡利弊。

另外，随着克拉霉素三联疗法根除率下降，Maastricht Ⅳ共识推荐用非铋剂四联方案（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）替代前者。非铋剂四联方案见表4：

表4  Maastricht Ⅳ共识提议的非铋剂四联方案给药方案

疗法	给药方案	特点
序贯疗法	前5d或7d口服PPI +阿莫西林，后5d或7d口服PPI +克拉霉素+甲硝唑。	克拉霉素或甲硝唑单一耐药可降低疗效，该方案在成人中的应用已被摒弃。
伴同疗法	10d或14d同时服用4种药物（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）。	最有效。但当克拉霉素和甲硝唑双重耐药时，该疗法实际成了PPI+阿莫西林两联疗法。Maastricht V共识不推荐用于克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞15%。
混合疗法	前5d或7d与序贯疗法相同，后5d或7d与伴同疗法相同。

法根除率。总结来说：克拉霉素耐药降低三联疗法和序贯疗法根除率，甲硝唑耐药降低序贯疗法根除率，克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低序贯疗法、混合疗法和伴同疗法根除率。

国际上推荐克拉霉素低耐药率地区，三联疗法作为一线经验治疗，铋剂四联方案作为替代；克拉霉素高耐药率（＞15%）地区，推荐铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法；克拉霉素和甲硝唑高双重耐药率地区，推荐铋剂四联方案作为一线疗法。

我国多中心随机对照研究中，序贯疗法及左氧氟沙星三联疗法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）与标准三联疗法相比并未显示优势；伴同疗法需同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药物的不良反应，还使治疗失败后抗菌药物的选择余地缩小，而且我国缺乏相应资料。因此，除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法。

喹诺酮类药物在临床应用甚广，不少患者在根除Hp前就很可能用过，且左氧氟沙星与其他喹诺酮类药物有交叉耐药，再加上我国左氧氟沙星耐药率高。因此在7种铋剂四联方案中含左氧氟沙星的方案不推荐用于初次治疗，可作为补救治疗的备选方案。

我国抗Hp疗程推荐为10d或14d，如当地某些方案10d疗程的根除率接近或达到90% ，则仍可选择10d疗程，否则尽可能将疗程延长至14d，以期获得更高的根除率。

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补救治疗方案如何选用抗菌药物？

在可能的情况下，补救治疗应基于药敏试验。若不能进行药敏试验，则应使用耐药性低的药物。在初次治疗失败后，可选含左氧氟沙星方案，因此仍有6种方案可供选择。

通常而言，克拉霉素及左氧氟沙星呈现“全或无”的特点，即不耐药时具有完全作用，耐药时则完全失去作用，而甲硝唑在常规剂量呈“全或无”，增加剂量（1.6g/d）可克服耐药。

因此，补救治疗时，应避免重复使用克拉霉素和左氧氟沙星。在7种治疗方案中推荐的含克拉霉素或左氧氟沙星方案无重复，但含甲硝唑的方案有2种，会有重复应用可能。

若重复应用甲硝唑需优化剂量（1.6g/d），如初次治疗已用了优化剂量，则不应再次使用。上述方案选择原则也适用于第二次补救治疗。

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若对青霉素过敏，如何选药？

青霉素过敏者可用四环素替代阿莫西林，四环素与甲硝唑或呋喃唑酮的组合方案已得到推荐，与左氧氟沙星的组合也被证实有效。

难以获得四环素或四环素有禁忌时，可选择其他抗菌药物组合方案，包括克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑和克拉霉素+左氧氟沙星，推荐的铋剂四联方案抗菌药物组合见表5。

表5  青霉素过敏者铋剂四联方案抗菌药物组合方案

值得注意的是，⑤和⑥组合的2种抗菌药物Hp耐药率已很高，如果选用，应尽可能将疗程延长至14d。

参考文献

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本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：格地章