同样是肺癌靶向药，有人一吃十几年，有人两月耐药，原因在这

癌症无法治愈的关键在于，目前已有的药物中，就算疗效再好都会有药物耐药性的出现。尽管药物不可避免地会出现耐药，但我们仍会发现，同样是EGFR突变的患者，服用同一种靶向药物，出现耐药的时间却不同。

觅健社区的抗癌明星郭红阿姨，在2012年确诊肺癌后，服用靶向药至今已经有8年时间；寇晓玲阿姨在2006年确诊肺癌后，仍在坚持每天服用靶向药物。但有一部分患者在用药短短几个月后就会有疾病进展，药物无法再控制癌细胞的侵袭。

为什么这些抗癌药用在一部分患者身上可以“长期有效”，而还有一部分患者用着用着就会“失效”，起不到任何抗肿瘤作用了呢？

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多个基因突变共存，一种靶向药抗癌难

我们都知道，癌症患者在确诊之后需要做基因检测，来明确驱动基因突变。驱动基因，顾名思义，就是在肿瘤的发生发展中起关键作用的基因变异。这些基因的特异性改变，是肿瘤产生的原因，也可能是在抗癌治疗后，导致肿瘤的耐药和进展。

目前，EGFR、ALK是肺癌领域研究最为透彻的驱动基因，由此科学家们开发了一系列的TKI靶向药，其他如RET、MET、KRAS等驱动基因的面纱也正被逐渐揭开，已有部分靶向药面市或即将面市。

但越来越多的研究发现，EGFR驱动基因突变”不单纯“，除了常见的EGFR突变之外，还合并着其他突变基因。简单的说就是有些EGFR驱动基因并不是单个出现，特殊情况下会有两个或两个以上的突变位点同时出现。数据显示，在亚洲患者中，20%的EGFR驱动基因存在着“合并突变”。

“合并突变”的出现，将会给肺癌患者的治疗带来很大的困难。一种靶向药物可以精准打击一个突变位点。本来，查明单个驱动基因，然后使用相应的靶向药就好了。存在“合并突变”的情况下，一种药物可能就无法发挥出疗效。

IPASS研究中，在EGFR敏感突变患者中，28.8%的患者对吉非替尼治疗无效；OPTIMAL研究也有相似发现，EGFR敏感突变的肺腺癌，厄洛替尼治疗组中仍有17% 的患者对治疗无反应。随着研究深入，研究人员发现，除了EGFR突变，最常见的共突变发生在PIK3CA、BRAF、MET、TP53、MYC等基因上。

如TP53突变可影响EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后的生存预后。对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线靶向药治疗的患者来说，存在TP53突变导致更低的无进展生存期(PFS)，预后更差。在接受一代EGFR靶向药治疗，6个月内发生进展的患者相比24个月后发生进展的患者，TP53突变的频率更高。

存在共突变的人群，有天然的耐药因素，只使用一种药物可能无法有效抗癌。

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慢性病拖垮免疫功能

科普君在之前的文章中就和大家聊过慢性病的问题，慢性病属于病程长且通常情况下发展缓慢的疾病，如心脏病、中风、高血压、高血脂、慢性呼吸系统疾病、慢性肾脏疾病和糖尿病等为常见的慢性病类型。

作为人体”代谢废物“的过滤器，肾脏器官的重要性不言而喻。

肿瘤患者接受全身综合治疗过程中，诸多药物均从肾脏清除、对肾脏功能有一定的影响，包括细胞毒药物、镇痛药、抗生素、造影剂、骨保护剂等，例如镇痛药和草药肾毒素诱发慢性间质性肾炎和尿路上皮癌。药物引起的肾损伤发生率高达18.3%，其中抗生素肾损害的发生率达36%。靶向药物也不例外，其肾毒性的发生率、程度、肾损机制因药物而各不相同。

如果有慢性肾脏疾病的出现，首先身体免疫功能将受到很大的损伤。尿毒症状态、长期的透析治疗等导致机体抗氧化防御机制受损，且反应性氧自由基形成增多，导致机体长期处于氧化应激状态，促进肿瘤的发生和进展。

慢性阻塞性肺疾病与肺癌在病因学上具有一些共同的危险因素，如吸烟、男性、高龄、遗传易感性、职业和环境因素等，常见于肺癌术后的患者。有研究表明，肺癌合并慢阻肺的患者的死亡风险和疾病进展风险均显着增加。

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这个“抗癌药”是例外

慢性病已然成为癌症患者的隐形杀手，然而合并糖尿病的癌症患者或许是一个“例外”。

2011年国际肺癌研究协会官方期刊《胸部肿瘤学杂志》发文称，伴有糖尿病的肺癌患者与无糖尿病者相比生存时间更长。研究共纳入了1677例晚期肺癌患者，结果显示糖尿病与非糖尿病肺癌患者的1年、2年、3年生存率分别为43％比28％，19％比11％，3％比1％。究其原因，研究人员发现这和糖尿病患者使用的药物有关。

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线用药，安全性及有效性得到证实。近年来，大量流行病学及临床研究揭示二甲双胍具有抗肿瘤特性。2019年9月，《JAMA Oncology》杂志上报道了第一项评估二甲双胍与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性II期试验数据。结果显示，二甲双胍和靶向药联用显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

靶向药联合二甲双胍治疗组的患者（链接），中位无进展生存期为13.1个月，优于对照组的9.9个月；中位总生存期为31.7个月，比对照组的17.5个月长了一年多，死亡相对风险下降了48%！

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并发症：肺癌不是一种疾病，而是一类疾病

肺癌晚期癌细胞发展迅速，对人体消耗大，导致大部分患者都比较消瘦，免疫力低下。因此晚期肺癌患者常常会出现一些并发症，如恶性胸腔积液、感染、血栓、疼痛等问题。

恶性胸腔积液是肺癌晚期患者最常见的并发症之一，我们称之为“胸水”。约一半以上的肺癌患者都会出现不同程度的胸水，出现胸水的原因主要有肺癌发生胸膜转移、结核性胸膜炎或低蛋白血症、肺癌术后等。

肺癌合并恶性胸水不能完全治愈，不少病人胸水在短期内会反复产生，而且逐渐出现包裹性积液而引流困难，肺部因无法复张，病人可能会出现胸闷、呼吸困难。反复出现的胸水不仅折磨着癌症患者的身体，也会大大增加患者的心里负担，甚至可能会降低患者的生存质量及生存期。

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心理压力加速病情恶化

癌症治疗包括手术、化疗、放疗以及靶向治疗、免疫治疗。它们或通过减少恶性肿瘤细胞的增殖来抑制细胞生长，或通过细胞毒性来激活细胞死亡程序，目标只有一个，那就是彻底消除癌细胞。

但在癌症治疗的过程中，家属和医生往往会忽略一点：癌症患者在承受着巨大的心理压力。

有研究表明，长期处于高压的状态下，往往会使病情恶化，而病情恶化往往会带来更大的压力从而产生了恶性循环，影响癌症患者的治疗效果。

一项发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》的研究显示，来自MD安德森癌症中心的科学家们发现：压力会增加肺癌的耐药性，并促进癌细胞的生长。

2019年发表在《Nature Medicine》上的研究同样验证了上面的观点，精神压力可以导致压力激素以及神经递质的分泌紊乱，从而影响到抗肿瘤免疫应答，最终导致化疗和免疫治疗的效果变差。

研究人员通过重复社交挫折模型（SD）使小鼠产生精神应激，出现长期焦虑和抑郁的状态。在致癌物诱导的非小细胞肺癌和结直肠癌小鼠模型中，研究人员发现，与对照组相比，焦虑和抑郁的状态可以使肿瘤数量增加，阻碍化疗和免疫治疗的效果。

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你真的会吃药吗？

靶向药因为存在不良反应，尽管通常不严重，但也让患者饱受折磨。每到这种时候，都有患者疑问：暂停服药或者少吃一点可以吗？

当然不可以。

靶向药物的服用次数和剂量都是经过反复多次的动物以及临床试验才得出的结论，只有按时按量的服用才能达到稳定的血药浓度，发挥最佳的治疗效果。突然的增量或减量都会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还会导致耐药性的提早出现，甚至产生严重的药物不良反应。

定时定量要求患者在每天固定的时间，遵医嘱按量服用药物。

除此之外，还需注意服用靶向药物期间的饮食药物禁忌，如西柚、石榴、杨桃中的柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等成分，能抑制CYP3A4酶的活性，从而干扰人体对靶向药的吸收利用，影响药效。因此吃靶向药期间不能同服这些水果。

而一些药物如糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类、圣约翰草等则会影响靶向药代谢速度，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，使得靶向药的疗效大打折扣。因此服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。

为什么有些人用靶向药可以长期不耐药，从基因层面来说，患者携带的合并突变越少，则靶向药物就越有效。当然，基因的变化我们不能掌控，但做好以下几个方面也将事半功倍。

坚持规范化的治疗是第一步，只有谨遵医嘱按时服药才能有效抗癌。而在康复治疗方面，没有慢性病、并发症的出现会大大减轻患者肉体上的痛苦，降低癌症复发进展的风险。最重要的一点是保持乐观的心态是抗击癌症最强大的免疫力。

责任编辑：觅健科普君

参考来源：

1.Yang H1,2, Xia L1,2, Chen J3, et al.Stress-glucocorticoid-TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1428-1441. doi: 10.1038/s41591-019-0566-4. Epub 2019 Sep 9.

2.Hatlen P, Grønberg BH, Langhammer A, Carlsen SM, Amundsen T. Prolonged survival in patients with lung cancer with diabetes mellitus. J Thorac Oncol.

2011 Nov;6(11):1810-7.

doi: 10.1097/JTO.0b013e31822a75be.

3.梅斯医学