Andersen-Tawil 综合征

遗传方式：

Andersen-Tawil 综合征 (ATS) 通常表现为常染色体显性遗传方式的离子通道病。Andersen-Tawil综合征1型被发现是KCNJ2基因突变。该基因编码Kir 2.1通道。

Kir 2.1 通道是心脏内向整流钾电流,K1的重要组成部分。2020年最新研究表明，已知的的Andersen-Tawil综合征相应的KCNJ2基因突变35处。 23%突变发生在N段，31%突变发生在孔洞区域，46%突变发生在C端。(下图).

临床三连征：

• 周期性肌肉麻痹 (periodic paralysis): 周期麻痹可无诱因自发，或者是长时间休息或运动后休息诱发。患者发生周期性麻痹的频率、持续时间、严重程度在不同患者以及同一患者中均可有所不同。患者常伴有永久性肌力减弱。患者可随疾病进展发展出永久性近端肌力减弱。

• 心脏异常 (室性心律失常、QTc 延长或QUc 延长、显著U波): 97%的患者存在至少一项心脏异常，包括：室性心律失常包括双向室速、多形室速以及多源室性早搏。患者可以无症状，最常见的症状则是心慌。少数患者出现晕厥、心脏骤停或猝死。心电图通常表现长QT间期，特征性的TU特点：包括巨大U波、双相U波、T-U连接增宽，T波降段终末延长。

  

  其中心电图存在U波和室性早搏二联律是最常见的心电图异常。QT间期延长发生相对较少。

  

  Kir 2.1 通道突变部位与心电图异常的关系。

• 特征性畸形特点：包括双耳低垂、眼距增宽、小下颌、第五指（趾）弯曲畸形、二三趾并趾畸形、身材矮小、宽鼻梁、 脊柱侧弯等。

  
  

以上临床三联征可在 58%-78% 的KCNJ2基因突变患者中发现。

任何存在周期性麻痹、室性心律失常、以及显著U波和QTc间期延长的个体均应该考虑是否存在ATS。

可疑患者应该咨询神经科医生和心脏科医生。完善血钾、12导联心电图、24小时动态心电图、运动激发试验等。

鉴别诊断：

周期性麻痹：

低钾性周期性麻痹是最常见的周期性麻痹。表现为软瘫，发作时常伴有相应的低钾血症（<2.5 mmol/L），有的患者会发展为近端肌病。周期性麻痹发作通常可逆软瘫，表现为下肢轻瘫或者是四肢瘫，通常不伴呼吸肌或心肌受累。麻痹发作的程度、诱因与ATS患者相似。乏力症状通常在补钾后可以缓解。ATS所具有的特征性心电图和畸形特点在低钾周期性麻痹患者中无相应表现。在甲状腺功能亢进、利尿剂应用、醛固酮增多症、远端肾小管性酸中毒、以及胃肠道疾病例如呕吐、腹泻等继发的低钾性周期性麻痹患者中，80%的患者基因检测提示存在CACNA1S 或 SCN4A致病突变。这些突变呈现出常染色体显性遗传。高钾性周期性麻痹：表现为发作性麻痹，伴有血钾正常或升高（>5.0 mmol/U），并且补钾可以加重麻痹发做。发作通常发作在10岁以内。发作持续时间通常短于低钾性周期性麻痹。50%的患者可见肌强直。该类患者同样无ATS患者的心脏表现和畸形。在高钾性周期性麻痹患者，80%的患者具有SCN4A突变。继发性高钾性周期性麻痹包括：肾上腺功能不全、醛固酮减少、ACEI/ARB、螺内酯、NSAIDS服用史。

甲亢性周期性麻痹：

严重的乏力伴随低钾血症，发作于男性，尤其是亚洲人。诊断需要检测TSH、T4、T3。约1/3的患者，存在KCNJ18致病突变。

长QT综合征：

晕厥、心脏骤停：

晕厥患者均应该进行心电图检查。存在双向室速，可见于ATS、地高辛中毒、或儿茶酚胺诱导的多形室速（CPVT）。休息状态下心电图正常，而运动状态下诱发多形性室速，需要警惕CPVT。基因突变可见RYR2 或 CASQ2 致病突变。呈常染色体显性遗传。

ATS猝死的危险因素：

19%患者存在猝死家族史，猝死成员68%为女性，死亡平均年龄29 ± 18岁（A）。

患者致命心律失常高发年龄为30-50岁。其中，部分患者在10岁内即可出现致命心律失常事件（B）。

治疗前发生致命心律失常事件为1.1%每年。

存在晕厥（HR4.54）、持续室速(HR9.34）、胺碘酮治疗（HR268）是发生致命心律失常事件的独立危险因素。

β阻滞剂应用、β阻滞剂联合IC抗心律失常药物不改善预后，胺碘酮因显著增加恶性心律失常事件，治疗禁忌。

参考文献：

1：Andersen-Tawil Syndrome.

Veerapandiyan A, Statland JM, Tawil R, et al. 2004 Nov 22 [updated 2018 Jun 7]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.

PMID: 20301441 Free Books & Documents. Review.

2：Andrea Mazzanti, et al. Natural History and Risk Stratification in Andersen-Tawil Syndrome Type 1. J Am Coll Cardiol 2020;75:1772–84.

3：Li Zhang, et al. Electrocardiographic Features in Andersen-Tawil Syndrome Patients With KCNJ2 Mutations.characteristic T-U–Wave Patterns Predict the KCNJ2 Genotype. Circulation. 2005;111:2720-2726.