一种缠结的蛋白质如何杀死脑细胞导致阿尔茨海默病

在患有阿尔茨海默病（失智症中最常见的形式）或者脑震荡相关的综合征即慢性创伤性脑病(CTE)的人的大脑深处，你会发现一个常见的罪魁祸首：一种叫做tau蛋白的纤维状、像毛球一样缠在一起的蛋白质。

科罗拉多大学博尔德分校官网4月15日消息

这种统称为“Tau蛋白病”（ tauopathies）的疾病在全球范围内影响着太多的人，仅阿尔茨海默病就影响了美国600万人。

但在德国精神病学家Alois Alzheimer发现tau蛋白缠结一个多世纪后，科学家们仍有很多东西需要了解。

近日发表在《神经元》(Neuron)杂志上的科罗拉多大学博尔德分校(University of Colorado Boulder)的一项研究首次表明，tau蛋白聚集在细胞内吞噬RNA（核糖核酸），并干扰了一种称为“剪接”（splicing）的整合机制，这种机制是细胞最终产生所需蛋白质的原因。

研究于2021年4月12日发表在《Neuron》（最新影响因子：14.415）杂志上

“了解tau蛋白如何导致神经退行性变，不仅是了解阿尔茨海默病的关键，也是了解其他多种神经疾病的关键，”资深作者Roy Parker说，他是科罗拉多大学博尔德分校生物化学教授和生物前沿研究所主任，“如果我们能了解它的作用，以及它是如何在疾病中恶化的，我们就能开发出新的疗法，治疗目前基本上无法治愈的疾病。”

该研究由医学科学家培训计划（Medical Scientist Training Program）的医学博士候选人Evan Lester博士领导，该计划使学生能够同时在科罗拉多大学安舒茨医学院获得医学学位，并在科罗拉多大学博尔德分校获得博士学位。

在他的医学培训中，Lester在科罗拉多大学阿尔茨海默病和认知中心（University of Colorado Alzheimer's and Cognition Center）与医生和病人一起工作，近距离观察更多的研究是多么的重要。

Lester说：“我们现在对这些病人没有什么可做的，没有针对阿尔茨海默病或大多数Tau蛋白病改良疗法。”他指出，70%的神经退行性疾病被认为至少部分与tau蛋白聚集有关。

Evan Lester博士

在这项研究中，研究人员从细胞系和患有类似阿尔茨海默病的小鼠的大脑中分离出tau蛋白聚集物。然后他们使用基因测序技术来确定里面有什么。

他们首次证实了tau聚集物含有RNA（核糖核酸），这是一种单链分子，是细胞中合成蛋白质的关键。他们确定了这是哪种RNA，特别是小核RNA (snRNA)和小核仁RNA (snoRNA)。

他们还发现，tau蛋白与称为核斑点的细胞机器相互作用，隔离和置换其中的蛋白质，并破坏一种称为RNA剪接的过程，在这个过程中，细胞会清除不需要的物质来产生新的、健康的RNA。

“Tau蛋白聚集物似乎隔离了与剪接相关的RNA和蛋白质，扰乱了它们的正常功能，损害了细胞制造蛋白质的能力，”Lester说。

科罗拉多大学博尔德分校

值得注意的是，科学家在阿尔茨海默病患者死后检查他们的大脑，发现了细胞中剪接相关缺陷的证据。

这篇论文是Parker实验室一系列研究tau蛋白聚合扰乱脑细胞内部工作的作用机制中的第一篇。

已经有几家公司在进行临床试验，测试用于神经退行性疾病患者的完全去除tau蛋白的药物。Lester说，但这可能会产生意想不到的后果。

他说：“该领域的一个大问题是，没有人真正知道tau蛋白在健康人群中起什么作用，它可能在非缠结状态下发挥重要作用。”

Parker和Lester希望通过更好地准确理解它是如何伤害和杀死细胞的，从而带来一种不同的方法。

Roy Parker教授

“我们的想法是在保留tau蛋白正常功能的同时干预异常功能，”Lester说。

虽然他现在的病人不太可能从他的发现中获益，但有一天他未来的病人可能会受益。

参考文献

Source：University of Colorado at Boulder

How a tangled protein kills brain cells, promotes Alzheimer's

Reference：

Lester E, Ooi FK, Bakkar N, Ayers J, Woerman AL, Wheeler J, Bowser R, Carlson GA, Prusiner SB, Parker R. Tau aggregates are RNA-protein assemblies that mislocalize multiple nuclear speckle components. Neuron. 2021 Apr 7:S0896-6273(21)00196-3. doi: 10.1016/j.neuron.2021.03.026. Epub ahead of print. PMID: 33848474.