合成｜Dolutegravir钠的放大合成工艺

引言

Dolutegravir钠是一个HIV抑制剂，在全球用于治疗HIV感染。Dolutegravir含有高度官能化的吡啶酮环结构，合成该化合物的关键在于其分子母核的构建。由于吡啶酮可以通过相应的pyrone制备，因此很多合成Dolutegravir的方法都经过pyrone中间体。

Sumino等人开发了一个高效实用的制备Pyrone二羧酸酯的方法，该方法很容易从起始物料制备数百克的Pyrone二羧酸酯，进一步地，所制备的Pyrone二羧酸酯经过简单的转化，即可制备dolutegravir钠

该成果以Artical形式发表在OPRD上

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 药物合成路线

药物发现与合成路线，如下图所示：

以麦芽醇maltol（含有pyrone结构）为起始物进行合成。该方法主要存在合成路线步骤多，原子经济性差，同时还有cryogenic反应。因此，人们也开发了不使用maltol的更有效的合成方法。作者曾经也报道了类似的方法，但是当时并没有开发出实用的pyrone中间体制备方法。此次，作者报道了简便可放大的pyrone中间体合成方法，可以用于dolutegravir钠的高效合成。

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逆合成解析

作者进行逆合成分析：

作者认为pyrone二羧酸酯3是一个更有效的中间体，该化合物可以由烯胺4和草酸酯5进行制备，并且无需经过氧化步骤。另外，pyrone3很容易转化为相应的酰胺化合物，进而有效地合成目标化合物dolutegravir钠1

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合成探索

烯胺4a和草酸二乙酯5a制备pyrone3a：

在THF中，又副产物苯酚6生成，该化合物是在碱性条件下，4a发生二聚化转化而来。随后，研究发现，在非质子极性溶剂中，可以抑制副产物6的生成。但是， 当DMA为溶剂时，由于DMA和草酸二乙酯的缩合作用，又会生成另外一个副产物。更换溶剂为 DMI后，可以抑制两种副产物。因此，以DMI为优选溶剂

作者随后探索加料方式和碱的用量问题。结果发现，烯胺和草酸二乙酯滴加至含有叔丁醇钠的DMI溶液中，产率提高了将近10个百分点。这个实验结果表明，烯胺4a生成的烯醇酯一经生成就和草酸酯反应。最后，作者采用相同加料方式，在四氢呋喃中进行反应，仍然发现副产物6增多，这进一步表明非质子极性溶剂有利于pyrone的生成。

确定了叔丁醇钠为碱，DMI为反应溶剂后，作者以草酸二甲酯5b为底物，进一步研究其和烯胺4的合成：

当草酸二甲酯5b的用量提高至3当量时，目标物pyrone3b的收率得到显著的提高，从2当量39%提高至3当量86%。这可能是增加5b后，竞争性地抑制了烯胺包括自聚在内的副反应。

碱的用量从3.0 当量降至1.5 当量，对反应收率几乎无影响。但是，当尝试更大位阻的碱时候，反应收率下降明显

当制备二甲基酯3c时候，可以使用更便宜的甲醇钠为反应的碱，这样可以避免酯交换的发生。同样的，该反应收率也很好，并且制备了数百克的pyrone3c

Pyrone3c制备目标化合物dolutegravir钠：

Pyrone3c与氨基乙醛缩二甲醛反应，转化得到pyridone9，收率83%；接下来，通过酸催化缩醛水解、与3-(R)-氨基-1-丁醇反应，生成三环中间体10，该中间体可以通过生成对二苯酚的共晶体进行分离纯化，dr值可以高达98.5:1.5。

羧酸酯10与2,4-二氟苄基胺进行直接的胺解，即可得到酰胺11。该反应中，乙酸是非常必要的，乙酸可以促使该胺解反应完全。

对二苯酚再后处理过程中，即可完全除去，经过核磁氢谱检测进行了确证。

最后，在获得中间体11后，Dolutegravir钠1使用早期报道的方法，在钯碳作用下，脱去苄基，再经过氢氧化钠处理，生成相应的钠盐，即可完成制备。

评述

作者开发的这个合成方法，可以高效简便地进行大规模地制备关键中间体羧酸二酯3c，并且从该关键中间体3c出发，只需要再经过7步反应，完成最终目标化合物1的合成。该合成过程中不再需要氧化操作、也不存在基因毒性反应，反应操作和后处理简便。同时，反应过程原子经济性得到了提高，废弃物减少。

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