齐岳生物-含硝基咪唑的Gd(Ⅲ)/99mTc(Ⅴ)配合物造影剂/含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂

含硝基咪唑的Gd(Ⅲ)、~(99m)Tc(V)配合物作为MRI、SPECT造影剂的性能研究

【摘要】：随着患癌人数的不断增加、癌症情况的日益复杂,多模式医学影像技术表现出更强的临床实用性。核磁共振成像技术(MRI)和单光子发射计算机断层扫描技术(SPECT)是目前临床上最重要的医学影像技术,在癌症的临床诊断中发挥着重要的作用。通过向机体注射磁共振造影剂,可提高质子弛豫速率,增强病变组织的分辨能力,但目前临床使用的造影剂存在对肿瘤组织的定位识别能力较差的缺点。将SPECT技术与MRI技术结合,既可利用SPECT乏氧显像剂对肿瘤细胞的靶向定位功能,又可利用MRI技术获取肿瘤组织的解剖信息。因此,设计合成SPECT/MRI双模影像探针一直是医学影像领域的研究热点。本文在课题组已制备的二乙三胺五乙酸-α,η-双[2-(2-硝基-1H-咪唑)]乙醇二酯(H3L1)、乙二胺四乙酸-α,δ-双2-甲基-5-硝基咪唑-1H-乙醇二酯(H3L1)、二乙三胺五乙酸-α,η-双2-甲基-5-硝基咪唑-1H-乙醇二酯(H3L1)及其对应的金属螯合物Gd-L1、Gd-L2.Gd-L3的基础上,通过pH电位滴定法和紫外分光光度法,分别评价了Gd-L1、Gd-L2.Gd-L3的稳定性和水溶性；并选择了配合物Gd-L1为代表,采用反转恢复法、加权自旋回波成像法评价了其体外弛豫速率R1及小鼠活体成像效果,用半致死剂量法测定了其小鼠急性毒性和半致死剂量LD50。最后,将H3L1通过99mTc核素标记制备了具有放射性的配合物99mTc-L1,经尾静脉注射到荷A549裸鼠体内后,于不同时间时测定99mTc.L1在荷瘤裸鼠的体内生物学分布及SPECT成像图。具体实验内容及结果如下：(1)通过pH滴定法测定得到二乙三胺五乙酸(H5DTPA)的加质子常数分别为logK1=10.58±0.02(10.58)、log K2=8.69±0.01(8.60)、log K3=4.43±0.04(4.33)、log K4=3.09±0.09(2.55),与文献值对比,表明在实验条件(t=25℃,I=0.1 mol·L-1)下,用pH电位滴定法测定氨基多羧酸配体的加质子常数具有较高的准确性。H3L1、H2L2、H3L3均为H4EDTA、H5DTPA二取代衍生物,结构与H5DTPA相似,采用相同的方法测定了H3Ll、H2L2、H3L3的加质子常数。用pH电位滴定法测定金属配合物条件稳定常数的最优实验条件为t=25℃,=0.1 mol.L-1,n(M):n(L)=1:1,该条件下,测得Gd-DTPA.Gd-L1.Gd-L2.Gd-L3的条件稳定常数分别为：log KGd-DTPA=21.30(22.40).log KGd=12.61.log KGd-L2=9.32.log KGd-L3=11.37,以上数据表明,配体H3L1、H2L2、H3L3对Gd3+具有一定的螯合能力,但与Gd-DTPA相比,Gd-L1、Gd-L2、Gd-L3的稳定性有所下降。(2)参照造影剂的水溶性、弛豫性能、毒性等评价指标,通过紫外分光光度法测定了配合物Gd-Ll、Gd-L2及Gd-L3的脂水分配系数log D7.4,结果分别为：-2.05±0.01、-1.99±0.02、-1.79±0.01,表明这三种Gd系配合物的水溶性较好；采用反转恢复法测试得到Gd-L1的体外纵向弛豫率R1为6.422 mM-1s-1,表明配合物Gd-L1作为潜在造影剂具有良好的体外弛豫性能；对Gd-L1进行磁共振T1小鼠活体成像表明,Gd-L1在小鼠体内经泌尿系统代谢,对小鼠肾脏具有一定靶向性,注射后肾脏组织比注射前图像对比度有所提高。通过半数致死剂量法测定了Gd-L1的小鼠急性毒性,半致死剂量LD5o为4.88 g/kg,Gd-L1的小鼠急性毒性比临床用造影剂Gd-DTPA(LD50=9.411g/kg)大,但小于另一种临床用造影剂Mn-DPDP(LD50=1.439g/kg)；(3)探究了99mTc-L1的最优标记条件,结果表明,采用二步还原-配位法、n(SnCl2): n(H3L1)=1:1.2、pH=6时,制得的99mTc-L1放射化学纯度为87.32%。室温条件下放置6h,其标记率为86.52%。酯水系数logP=-3.05,表明99mTc-L1具有较好的水溶性。通过尾静脉注射99mTc-L1至荷A549肿瘤裸鼠,乏氧肿瘤对标记物有明显摄取,4h时肿瘤/肌肉(T/M)达到最大值(7.31),6h时肿瘤/血液(T/B)值达到最大值(6.39)。通过SPECT成像图可明显观察到肿瘤,这表明99mTc-L1对肿瘤具有一定的靶向性。

运载核酸型超声对比剂BDView-US/Trans+

BDView-us/trans+（超声影像；可同时递送核酸载体）；粒径控制1000nm

紫杉醇-超声微泡对比剂BDView-US/Drug

Paclitaxel&ultrasoundmicrobubblecontrastagent（超声影像；可同时递送药物紫杉醇）；粒径控制1000nm

超声纳米造影剂BDView-USPrime

Ultrasoundnanobubblecontrastagent（超声影像功能）；粒径控制1000nm

阿霉素-全氟烷超声微泡BDView-US/Drug

Adriamycinperfluoroalkaneultrasoundmicrobubbles（超声影像；可同时递送化学药物阿霉素）；粒径控制1000nm

全氟烷类超声对比微泡BDView-USPrime

Perfluoroalkaneultrasoundcontrastmicrobubbles（超声影像）；粒径控制1000nm

全氟烷-顺铂超声囊泡

PerfluoraneandCisplatinloadedultrasound-sensitiveNanobulble

全氟烷超声释药囊泡

UltrasoundResponsiveNanobulbleEncasultedPerfluorane

液态氟碳纳米粒造影剂

LiquidFluorocarbonContrastAgentLoadedNanocomplex

全氟丙烷微泡

PerfluoropropaneMicrobubbles

SPECT影像

影像双模态

磁共振T1/T2复合造影囊泡

T1/T2CompoundContrastPolymersome

超声-磁共振复合影像囊泡

ComplexedNanobulbleforUltrasoundandMRIImage

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齐岳生物-含硝基咪唑的Gd(Ⅲ)/99mTc(Ⅴ)配合物造影剂/含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂

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