不得不了解的胰岛素治疗的利与弊

*仅供医学专业人士阅读参考

胰岛素治疗的优势在哪，除了低血糖还有哪些可能并发症？

2021年5月15日-5月16日，“胰岛素100年——2021北大糖尿病论坛”顺利进行。来自解放军总医院内分泌科的陆菊明教授就胰岛素在血糖控制与并发症预防方面的利与弊进行分析。

一百年过去了，胰岛素仍是治疗糖尿病不可或缺的手段

我国的糖化血红蛋白监测网（CNHSS）研究结果显示[1]，中国2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）达标比例不足1/3。而长期的血糖控制不佳与糖尿病慢性并发症密切相关，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、心血管疾病、周围神经病变、糖尿病足和下肢血管并发症。

我们都知道胰岛素对1型糖尿病（T1DM）是必须的。而对T2DM患者来说，随着病程进展，胰岛功能逐渐衰竭，需要使用不同的治疗方案进行管理而达到所需的血糖目标，大多最终需要补充胰岛素以控制血糖。
而且，胰岛素是在所有降糖药物中降糖力度最强[2]。
图：不同降糖药物治疗的HbA1c的下降幅度
胰岛素治疗可带来的获益

大量RCT研究证实，胰岛素治疗给糖尿病患者带来多重受益。

1
胰岛素治疗可快速解除糖毒性，促进血糖达标

DCCT研究[3]和UKPDS研究[4]均发现，胰岛素强化降糖治疗可显著改善血糖控制。

图：DCCT/UKPDS研究发现强化胰岛素治疗可有效降低血糖

我国翁建平教授发表在Lancet的多中心RCT研究发现[5]：与口服降糖药相比，起始即胰岛素强化治疗的T2DM患者达标率更高。

图：胰岛素强化治疗组的达标率显著高于口服降糖药组

CSII-随机接受胰岛素（持续皮下胰岛素输注）；MDI-每日多次胰岛素注射；OHA-口服降糖药
除了胰岛素与口服降糖药治疗效果的对比外，不同胰岛素治疗方案的有效性也被广泛研究。
牛津大学牵头的4-T研究[6]在口服降糖药基础上加上单一胰岛素治疗，发现餐时胰岛素较双相胰岛素和基础胰岛素在降低HbA1c方面表现更好。
图：随访3年时三组患者HbAc1自基线的变化
ORIGIN研究[7]发现：甘精胰岛素与标准胰岛素治疗相比，可稳定且长期（＞5年）地将空腹血糖（FPG）控制在正常范围（＜6mmol/L）；且可有效控制糖化血红蛋白（AIC）＜6.3%长达7年。
图：ORIGIN研究的主要结果
2
胰岛素治疗可改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗

相比口服降糖药，起始胰岛素强化治疗的缓解率明显升高[5]。

图：起始胰岛素强化治疗可诱导临床缓解

CSII-随机接受胰岛素（持续皮下胰岛素输注）；MDI-每日多次胰岛素注射；OHA-口服降糖药

1项大型meta分析发现[8]，新诊断T2DM早期胰岛素强化治疗可有效改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗。

图：该meta分析的主要结果

此外，研究表明[9]：长病程T2DM患者的短期胰岛素强化治疗也可以改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗。

图：短期胰岛素强化治疗可改善长病程T2DM患者的β细胞功能（左）和胰岛素抵抗（右）

3
胰岛素治疗可显著降低微血管并发症发生风险

DCCT研究[3]和UKPDS研究[4]均发现，胰岛素强化血糖控制显著减少微血管并发症发生风险。

图：胰岛素强化降糖治疗可降低视网膜病变（左）和微量蛋白尿（右）发生率[3]

DCCT长期随访研究[10]和UKPDS长期随访数据[11]发现，胰岛素强化降糖治疗降低大血管并发症发生风险。
图：DTCC长期随访研究的主要结果[10]
日本的Kumamoto研究[12]和ADVANCE研究[13]也有类似的发现——强化降糖治疗可显著降低微血管并发症发生风险。
百年胰岛素研发，生生不息
自1923年动物胰岛素的应用以来，胰岛素的研发历程从未停止。
为克服动物胰岛素免疫原性高、降糖效果不稳定等问题，人胰岛素应运而生。人胰岛素的诞生和应用，解决了早期动物胰岛素的问题，且对HbA1c的改善更优。
但是，随着患者对生活质量要求的不断提高，在胰岛素治疗中，仍存在我们需要面对的问题。
1
无法完全模拟生理胰岛素分泌模式
虽然现在出现很多新型胰岛素，包括短效、长效等，但人体的胰岛素分泌是非常精细的调控，尚无胰岛素可模拟[14] 。
2
低血糖风险
虽然强化胰岛素治疗有很多优势，如调控血糖、改善β细胞功能和降低微血管并发症风险，但是不可忽视的是，其低血糖发生的风险也是大幅增加的。
图：UKPDS/DCCT研究[3,4]中强化胰岛素治疗增加低血糖风险
而患者对低血糖发生的忧虑，导致胰岛素使用依从性不高。无论自己是否发生低血糖，大部分患者在第一个月内停用基础胰岛素[15]。
图：患者终止基础胰岛素治疗的时间
3
体重增加

既往，UKPDS/DCCT研究[3,4]显示，与常规治疗组相比，胰岛素强化治疗显著增加患者体重。

图：强化胰岛素治疗增加患者体重
4
依从性差
因为基础胰岛素要求患者在每天同一时间使用，所以患者依从性很差，仅18.6%患者可做到[16]。
图：成功采用医生处方治疗方案的患者比例
如果将来胰岛素的研发中，基础胰岛素可以满足灵活注射的需求，患者依从性将大大提高。
陆教授指出，新一代胰岛素的设计理念应是“短的更短，长的更长”。因此，研究者们双管齐下，一方面研发作用更长效平稳的基础胰岛素，另一方面研发起效更迅速的餐时胰岛素。

参考文献：

[1] Liu G. et al. Diabetes Metab Syndr Cbes. 2020 Nov 27;13:4651-4659.

[2] 中华医学会糖尿病分会. 中华糖尿病杂志. 2020.12(1): 1-12.

[3] DCCT. N Engl J Med. 1993; 329:977-86.

[4] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131):837-53.

[5] Weng J. et al. Lancet. 2008 May 24; 371(9626):1753-60.

[6] Hoiman RR. et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17): 1716-30.

[7] The ORIGIN tanl Investigation. N Engl J Med. 2012 Jun 11.

[8] Kramer CL et al. Lancet Diabetes Endocrinct. 2013:1(1):28-34.

[9] Shimodaira M. et al. J Endocrinol Invest. 2013:36(9): 734-8.

[10] DCCT/EDIC. Diabetes Care. 2016 May; 39(5):686-93.

[11] Holman RR. et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15): 1577-89.

[12] N Wake et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000(48): 201-210.

[13] Patel A. et al. N Engl H Med. 2008; 358(24): 2560-72.

[14] Cheng AYY, et al. Adv Ther. 2019:36(5): 1010-1030.

[15] Hakar S. et al. J Diabetes Complications. 2007; 21:220-6.

[16] Peyrot M. et al. Diabete Med. 2012 May; 29(5):682-9.

专家简介

陆菊明  教授

解放军总医院内分泌科主任医师。任中国老年医学学会内分泌代谢分会副会长、中国妇幼健康研究会妇女儿童肥胖控制专业委员会名誉主任委员、北京高血压防治协会副会长、中华糖尿病杂志副总编，中国糖尿病杂志副总编，负责编写2007年版、2010年版、2013年版和2017年版《中国2型糖尿病防治指南》。

1998年获吴阶平-杨森医学研究奖、享受政府特殊津贴。

本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者 | 大月亮
本文审核 | 陆菊明
责任编辑丨嘭嘭

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