2021年ASCO摘要黑色素瘤合集6（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典

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01

【9577】在美国评估手术切除高危黑色素瘤患者接受辅助治疗的常规临床实践

First Author: Michael B. Atkins, Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer

Center, Washington, DC

背景：近年来，III期黑色素瘤患者切除后的治疗方法发生了变化，关于复发模式和辅助治疗反应的真实数据很少。该研究通过BRAF状态和复发部位评估了晚期黑色素瘤患者的辅助治疗模式和预后。

方法：在2011年1月至2020年2月之间，在全国范围内根据FlatironHealth电子健康记录得出的身份不明数据库中被诊断为III期晚期黑色素瘤的患者，年满18岁，且在2018年1月之后接受了经批准的一线（1L）辅助治疗，在检查点使用了抑制剂(CPIs;如尼鲁单抗、派姆单抗)或靶向治疗(TTs;如达非尼/曲美替尼)，在开始辅助治疗后随访6个月，就诊费用为1美元(队列1)。如果队列1患者在开始辅助治疗后复发，则纳入队列2。队列2的患者如果有远处复发且任何时候都有BRAF记录，则被纳入队列3。从辅助治疗开始(队列1)、首次复发(队列2)或首次遥远复发(队列3)，使用Kaplan-Meier (KM)方法估计下一次全身治疗时间(TTNT)、总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)。

结果：队列1包括447例接受1L辅助治疗的患者;队列2包括首次远程(n = 47)或局部(n = 35)复发的患者;队列3包括BRAF野生型(WT) (n = 22)或BRAF突变型(n = 23)的远处复发肿瘤患者。大多数患者年龄< 65岁。在队列中，TTs与cpi的相对使用率相似:队列1(4.5% vs 96%)、队列2(2.4% vs 98%)和队列3(2.2% vs 98%)。Nivolumab是最常用的治疗方法(84%88%)。在队列1中，1年和2年KM发生OS、RFS和TTNT的概率分别为93.5%/83.8%、83.2%/70.6%和84.0%/62.4%。在队列2中，局部复发患者6个月和12个月的OS概率分别为93.4%和78.8%，明显高于远处复发患者(64.5%和46.9%)。在队列3中，记录有BRAF突变的患者，6个月和12个月的OS复发率分别为79.1%和49.4%，高于BRAF- wt肿瘤患者(54.1%和46.3%)。

结论：手术切除的III期黑色素瘤患者的早期RFS和OS结局似乎与随机临床研究中报道的结果相当。大多数晚期黑色素瘤患者，包括经历复发的患者，都开始使用CPI治疗。患有BRAF突变肿瘤的队列3患者的OS率在数值上更高。辅助治疗后远距离复发患者的结局仍然不利，并且代表了持续的未满足的医疗需求。研究赞助商：Genentech，Inc.

参考文献：Michael B. Atkins, The prognostic value of the interferon-gamma (IFNc) signature in patients with macroscopic stage III melanoma treated with and without adjuvant systemic therapy 2021 ASCO. abs 9577.

02

【9578】辅助放疗对辅助免疫治疗后复发黑色素瘤的疗效。

First Author: Prachi Bhave, Westmead Hospital, Sydney, NSW, Australia

背景：在淋巴结切除术(CLND)后高风险III期黑色素瘤患者(pts)中，辅助放疗(adj)将局部复发的风险减半，然而它在没有CLND的辅助免疫治疗(IO)时代的作用尚不清楚

方法：研究了切除后的III期黑色素瘤患者，并接受了辅助免疫治疗，且复发了可切除的LR疾病。在切除第一次复发后，可能或不可能进行放疗。检查疾病特征、复发时的治疗和预后。

结果：包括了来自9个中心的71个PTS。在接受辅助免疫治疗之前，中位年龄为60岁，59%为男性，56%为BRAF突变体，61%为IIIC期(AJCC V8)， 52%有CLND, 17%有转运中(IT)疾病。辅助免疫治疗包括:90%的单药抗pd1, 8%的伊匹单抗-尼鲁单抗(IN)和1%的尼鲁单抗或尼鲁单抗(试验盲法)。辅助免疫治疗中位持续时间为5个月。根据先前确定的TROG标准，21例(30%)患者在诊断时为高危III期疾病;3人(4%)在复发前接受了放疗。到第一次复发的中位时间为7个月。49例(69%)术后复发，22例(31%)术后停用。在第一次复发时，9例(13%)患者为IIIB期疾病，55例(77%)为IIIC期，7例(10%)为IIID期，8例(11%)继续既往IO期，31例(44%)开始治疗，32例(45%)未进行系统性治疗。第一次复发切除后，24例(34%)患者接受了adj放疗，47例(66%)未接受(表)。Adj放疗与任何第二次复发风险降低相关(7/24,29% vs 26/47, 55%， p=0.03)， LR第二次复发相关(2/24,8% vs 17/47, 36%， p=0.012)。虽然在第一次复发时接受了adj放疗的患者更有可能出现单纯LN疾病、淋巴结外扩展和累及手术切缘，但在多变量分析中，这些因素对第二次复发的总体风险没有显著影响。值得注意的是，在第一次复发时没有接受adj放疗的患者只有70%的IT疾病发生率，虽然这没有显著影响第二次复发率(p=0.19)，但这可能反映了本研究中固有的选择偏倚。16例(67%)患者发生RT毒性，10例仅为皮炎，均为1级或2级。中位随访22个月。所有患者到第二次复发的中位无复发生存期为23个月，第一次复发时进行了adj放疗的患者未达到，没有进行adj放疗的患者为19个月(p=0.047)。未达到中位总生存率。

结论：虽然adj放疗似乎减少了第二次复发，但这可能是由于数据中不可避免的选择偏倚，特别是IT病患者百分比的不平衡。需要更大队列的前瞻性数据来验证我们的结果。研究赞助商：无。

参考文献：Prachi Bhave, Efficacy of adjuvant radiotherapy in recurrent melanoma after adjuvant immunotherapy 2021 ASCO. abs 9578.

03

【9579】干扰素- γ (IFNc)信号在宏观III期黑色素瘤患者接受或不接受辅助全身治疗的预后价值

First Author: Judith M. Versluis, Department of Medical Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands

背景：最近试验表明辅助aPD-1治疗对宏观III期黑色素瘤患者有益处。这种治疗已被纳入日常临床实践，然而由于一部分患者发展为复发，因此没有受益于这种治疗。本研究的目的是评价辅助aPD-1治疗的结果，以及IFNc标记作为预后或预测标记的效力，因为在新辅助试验中，它已被证明可以预测反应。

方法：在2017年10月至2020年6月期间，纳入了正在进行的生物样本库研究和从未进行系统性治疗的患者，这些患者都是肉眼可见的III期黑色素瘤完全切除后。辅助治疗在荷兰的批准和报销始于2018年12月，结果出现了2个类似的高危患者队列:在辅助aPD-1可用之前(A队列)和之后(B队列)。临床数据的截止日期是2021年1月1日，由CeGaT GmbH对III期黑色素瘤样本进行转录组测序，在这些数据的确定IFNc标记，以中位数作为截止值 。比较A组和B组作为意向治疗人群的临床数据，包括辅助治疗开始前复发的患者(n=10)。结果:共纳入99例患者:A组50例，b组49例。根据AJCC第8版，大部分纳入患者为较厚的原发性黑色素瘤(Breslow >2mm占59.6%)和IIIC/IIID期疾病(83.3%)。在中位随访20.6个月(95%可信区间[CI] 16.6-24.7)时，中位无复发生存期(RFS)为6.1个月(95%CI 3.9-8.4) vs 22.8个月(95%CI 8.7-36.9)，显著有利于B组(p=0.011)。两组患者均未达到中位总生存期(OS)，但总体上有显著差异(p=0.040)，有利于b组。25例接受辅助治疗的患者和24例未接受辅助治疗的患者进行了RNA测序，排除了早期复发(<12周)的患者。在两个治疗组中，IFNc高的患者中位数(p=0.003)和12个月RFS (p<0.001)显著高于IFNc高的患者，但在接受辅助aPD-1治疗时，IFNc低和高的患者均显示更高的RFS率(表)。

结论：我们的研究证实了辅助性aPD-1对于宏观III期黑色素瘤患者的RFS和OS益处。在有或没有接受辅助治疗的患者中，IFNc已显示出是预后的标志物，因为具有IFNc高和低信号的患者均显示出了辅助治疗的益处。研究赞助商：无。

参考文献：Judith M. Versluis, The prognostic value of the interferon-gamma (IFNc) signature in patients with macroscopic stage III melanoma treated with and without adjuvant systemic therapy. 2021 ASCO. abs 9579.

04

【9580】临床局限性皮肤黑色素瘤(CM)患者(Pts)中枢神经系统转移的发生率、时机和预测因子。

First Author: Merve Hasanov, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston,TX

背景：中枢神经系统转移的监测并非常规在临床表现为局部性CM的患者中进行。更好地了解这些患者中枢神经系统转移的发生率，时间和危险因素，可能有助于监测策略。

方法：根据IRB批准的方案，收集了1998年至2019年在MD安德森癌症中心经AJCC第八版I或II期CM诊断患者的人口统计学，肿瘤特征和临床事件。记录初始诊断、局部、远处非中枢神经系统和中枢神经系统转移的日期。记录中枢神经系统转移患者的症状和疾病程度(大脑，LMD，两者)。使用竞争风险方法确定远处转移(中枢神经系统和非中枢神经系统)的累积发生率，包括死亡;没有中枢神经系统转移和最终存活的随访被审查。采用格雷检验评估两组间累积发病率的差异。使用比例次分布风险回归模型确定兴趣测量和累积发病率之间的关联。所有统计检验均采用5%的显著性水平。

结果：5179例I-II期CM患者被确诊。在82个月(0.0-268.8)个月的中位随访中，703例(13.6%)患者被诊断为远处转移，包括355例(6.9%)中枢神经系统转移。中枢神经系统转移的累积发生率在1年、2年和5年分别为0%、2%和5%。在有远处转移的患者中，29例(4%)患者的第一远处转移部位为中枢神经系统，557例(79%)患者的第一远处转移部位为非中枢神经系统，116例(17%)患者的第一远处转移部位均为中枢神经系统。在中枢神经系统转移的最初诊断中，195例(55%)患者无症状，46例(13%)无活动性颅外疾病。诊断为中枢神经系统转移的患者(40.0(1.9-238.0)个月)与仅诊断为非中枢神经系统转移的患者(31.4(1.1-185.7)个月，p < 0.001)相比，到任何远程治疗的中位时间更长。在多变量分析中，中枢神经系统转移的风险与原发肿瘤的位置显著相关:头皮[风险比(HR) 3.4, 95%可信区间(CI) 1.95.9]，头颈部(HR) 3.3, 95% CI 2.0-5.3，或躯干(HR 2.3, 95% CI 1.5-3.5)(相对于上肢);肢端小痣黑色素瘤亚型(HR 2.0, 95% CI 1.2-3.6) (vs浅表扩散);T分型升高(T2 HR 1.5, 95% CI 1.1-2.2;T3小时1.9,95% ci 1.2-3.0;T4小时2.1,95% ci 1.1-3.8;克拉克水平(CL4 HR 2.1, 95% CI 1.2-3.7 vs CL2)和有丝分裂率(MR 5-9/mm2HR 2.1, 95% CI 1.5-3.0;MR > 9/mm2HR 2.0, 95% CI 1.33.0;先生对0 - 4 /平方毫米)。虽然高(> 9/mm2) MR与中枢神经系统和非中枢神经系统转移的风险增加相关，但中等(5-9/mm2)仅与中枢神经系统转移相关。

结论：原发肿瘤位置、肿瘤厚度和MR与中枢神经系统转移的风险密切相关。MR发生率与中枢神经系统(CNS)的风险比非中枢神经系统(non-CNS)转移的风险更密切相关。在独立队列中进行验证，可能为支持对I-II期CM患者的中枢神经系统监测策略提供证据，这些患者被认为存在中枢神经系统转移的高风险。研究赞助商:无。

参考文献：JMerve Hasanov, Incidence, timing, and predictors of CNS metastasis in patients (Pts) with clinically localized cutaneous melanoma (CM)..2021 ASCO. abs 9580.

05

【9581】全基因组关联研究揭示了黑色素瘤生存的新种系标记。

First Author: Vylyny Chat, New York University Medical Center, Manhattan, NY

背景：皮肤黑色素瘤(CM)是最具侵袭性的皮肤癌，约占所有皮肤癌相关死亡的80%。虽然肿瘤分期(基于最近的AJCC分级)通常用于预后评估，但大部分结果不能用AJCC分期系统来解释。这就迫切需要发现一种更个性化的预后代理。越来越多的证据强调生殖系遗传在CM进展中的作用;然而，迄今为止还没有在黑色素瘤中进行过系统的预后种系研究。我们进行了首次全基因组关联分析(GWAS)，以确定与黑色素瘤生存相关的种系变异。

方法：使用Infinium全局筛选阵列（GSAv3.0）对1117例0-III期黑色素瘤基因型患者进行了GWAS病例/病例，这些患者在纽约大学Langone Health（NYULH）确定没有免疫疗法的治疗史。我们将研究队列随机分为发现（N = 630）和验证（N = 487）组，并通过拟合Cox比例风险比（HR）检验了> 500万个估算的种系变异与黑素瘤总体生存率（OS）的关联）在可调整性别，诊断年龄，AJCC第8期分期肿瘤解剖部位和前3个主要成分的附加遗传模型中进行回归。

结果：我们在发现队列中发现了151个与黑色素瘤OS相关的独立变体（p<5×10-5）。这些关联中的两个在独立复制集中进行了验证（Bonferroni 151个检测的阈值：p <0.003），在合并荟萃分析中具有增强的临床和统计学意义：rs4128212 [HR = 2.47（1.75-3.48）； p =2.2×10-7]和rs13212644 [HR = 2.59（1.72-3.88）; p =4.2×10-6]。我们进一步测试了这两个变量的综合作用，发现存在至少一个与大幅增加的死亡风险相关的变异风险等位基因，超过了GWAS的显着性水平（HR = 3.74（2.43-5.74）； p = 1.5×10-9）。

结论：我们提出了第一个GWAS测试的结果，种系变异与黑色素瘤OS的关联。从一个具有广泛临床随访数据的独特患者群体中，我们确定了两个具有较大HR效应大小>2.5的预后种系基因座，它们都得到了独立验证。观察到的联系是独立于建立的组织病理学标记。虽然rs4128212被定位到一个假定的癌症预后基因位点(PLPP4:磷脂磷酸酶4)，但rs13212644是GCLC(谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基)的eQTL(表达数量性状位点)，GCLC是谷胱甘肽合成的关键调控因子，此前与良好的黑素瘤生存有关。两个基因座(HR >3.5;P<5×10-9)表明，作为黑色素瘤进展的独立个性化预测指标，它们在临床应用上有很大的前景。研究赞助商:美国国立卫生研究院。

参考文献：Vylyny Chat,Genome-wide association study to reveal novel germline markers of melanoma survival..2021 ASCO. abs 9581.

06

【9582】CTLA4阻断辅助治疗后黑素瘤患者肉芽肿和结节样免疫相关不良事件(irAEs):一项对1670名高危患者的分析 

First Author: Arish Noor, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL

背景：免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗后，肉芽肿和结节样病变(GSL)影响皮肤、肺、胸淋巴结、眼睛和其他器官，在文献中有零星报道，但真正的发生率尚不清楚。

方法：我们试图通过前瞻性ECOG ACRIN E1609 III期辅助试验在高风险切除黑色素瘤（N = 1670例患者）中测试ipilimumab 3 mg / kg（ipi3）和10 mg / kg的情况来估计GSL的发生率（ipi10）与高剂量干扰素-A（HDI）的比较。采用描述性统计用于计算发病率。

结果：在E1609共1670例接受ICIs或HDI治疗的患者中，1034例接受ipilimumab治疗，636例接受HDI治疗。在1670例使用ipilimumab或HDI治疗的患者中，报告了6例GSL病例，如表中总结的，并有相应的CTCAE分级。ipi10较多，ipi3次之，HDI次之。受累器官包括皮肤和皮下组织(肉芽肿环状，肉芽肿性皮炎)、眼睛(眼部结节病)、淋巴结(非干酪样肉芽肿性淋巴结炎)、肺和纵隔淋巴结(结节病，肉芽肿性炎症)。

结论：肉芽肿和结节样病变(GSL)伴辅助伊匹单抗治疗在高风险黑色素瘤的发病率是罕见的。报告的病例从1-3级不等，似乎是可控的。由于大多数病例是无症状的，有可能GSLs没有得到充分认识，因此报告不足。目前正在对使用抗pd1抗体治疗的患者进行更大规模的分析。临床试验信息:NCT01274338。研究赞助商:美国国立卫生研究院，制药/生物技术公司。

参考文献：Arish Noor,Granulomatous and sarcoid-like immune related adverse events (irAEs) in melanoma patients following CTLA4 blockade adjuvant therapy: An analysis

of 1670 high-risk patients..2021 ASCO. abs 9582.

07

【9583】nivolumab辅助治疗高危期IIb/IIc黑色素瘤患者:来自研究者发起的临床试验结果

First Author: Melissa Wilson, Sidney Kidney Cancer Center, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA

背景：最近的研究表明IIB期和IIC 黑色素瘤的5年复发率高达46％。目前这些高危患者几乎没有辅助疗法来预防这种不可避免的复发，只有FDA批准的疗法是高剂量干扰素-α，它的毒性很大。但是现在已经有免疫疗法（抗PD1）和靶向疗法（抗BRAF和抗MEK组合）被批准作为III期患者的佐剂，其中有些患者的基线复发风险比IIB期患者低 / IIC黑色素瘤。我们试图确定与历史RFS率相比，用nivolumab（N）辅助PD1抑制是否会改善无复发生存期（RFS）。

方法：我们的研究(NCT03405155)是一项单臂、开放标签、多中心、2期临床试验，对IIB/IIC期黑色素瘤患者进行为期24个月的RFS评估，N为480mg IV，每4周治疗12个周期。总生存率是次要终点。相关的转译研究包括循环肿瘤细胞DNA和免疫相关物。

结果：研究纳入了IIB期患者23例，IIC期黑色素瘤患者3例，并接受了至少一剂N。在数据截止时，仍有22例仍在随访中，因为有4例患者在研究的不同时间点撤回了同意书 –一名希望停止服药的患者，一剂是由于担心COVID且需要重复就诊，另一名是由于保险问题，另一名是由于复发并希望中止治疗（已在研究数据和RFS计算中捕获）。17名患者已经进行了至少2年的临床试验，其中9名患者完成了治疗，但随访时间不到2年;目前中位随访时间为21.9个月。2例患者显示黑色素瘤复发，1例在接受第6周期N治疗后，另1例在完成治疗后1年，导致2年的RFS为87.8% (90% CI(64.2%-96.3%)，而历史的RFS为70%。未观察到与N相关的严重不良事件(SAEs)，仅观察到2%的3级不良事件(不同且与治疗无关)，其他均为1-2级，包括21%的胃肠道、18%的皮肤、10%的肌肉骨骼、呼吸和疲劳;总的来说，2%的1-2级不良事件与治疗有关。

结论：：我们的初步结果显示，用nivolumab治疗的IIB / IIC期黑色素瘤患者的RFS有改善的趋势。该队列还没有达到RFS至少2年的最低随访时间；患者将继续受到监测。在研究中，我们观察到了预期的不良事件，而没有新的毒性证据。数据的成熟将揭示佐剂N对IIB / IIC期黑色素瘤患者的疾病复发和总体生存以及远处无转移生存的完全作用。临床试验信息：NCT03405155。研究赞助商：BMS。

参考文献：Melissa Wilson,Adjuvant nivolumab in high-risk stage IIb/IIc melanoma patients: Results from investigator initiated clinical trial. 2021 ASCO. abs 9583

08

【9584】在使用检查点抑制剂(ICIs)进行免疫治疗期间，患有黑色素瘤的青少年和年轻人(AYAs)患免疫相关肝炎的风险增加。

First Author: Alicia Darwin, University of South Florida Morsani College of Medicine, Tampa, FL

背景：黑色素瘤是仅次于淋巴瘤的影响AYA患者的第二大最常见的恶性肿瘤。然而，AYA黑色素瘤确实占所有黑色素瘤病例的少数。另外，AYA人群在前瞻性临床试验（包括免疫疗法试验）中的代表性不高。尽管先前的研究已经证明了ICI在不同年龄段的疗效，但尚不清楚毒性谱是否相似。在一般人群中，随着年龄的增长，免疫环境的变化会导致自身免疫疾病发病率的差异。这项研究的目的是比较一组接受ACI治疗的AYA黑色素瘤患者与老年黑色素瘤患者之间的毒性反应。

方法：在这项单一的NCCN机构研究中，回顾了01 / 2007-01 / 2019年间接受ICI治疗的黑色素瘤患者的电子病历。排除同时接受研究药物或化学疗法的受试者。 AYA队列包括15-40岁的人群。老年人群包括那些年龄在65岁以上的人群。不良事件根据CTC-AE 5.0版进行编码。进行多变量逻辑回归分析。

结果：分析包括184个治疗课程。在AYA队列（N = 57）中，ICI启动时的中位年龄为28.8岁（范围：17.9-39.3）。在老年人队列（N = 127）中，ICI起始年龄的中位数为72.3岁。更多的AYA患者（28.1％AYA与7.9％老年人）接受ICI联合治疗。在这两个队列中，最常见的不良事件是转氨性炎（23.4％），皮疹（49.5％）和腹膜性腹膜炎/结肠炎（20％）。队列之间的肺炎，结肠炎，甲状腺功能减退和垂体炎的发生率没有显着差异。但是AYA人群发生的氨氮炎发生率更高（38.6％的AYA比16.5％的老年人，p = 0.001），并且与治疗有关的住院发生率也增加了（26.3％的AYA vs. 7.1％的老年人，p<0.001）。此外在AYA组中，发生重度$3级以上的严重氨基转移症的比例更高（27.3％的AYA对比9.5％的老年人，p = 0.004）。尽管发生转氨性炎与合并ICIs显着相关，但调整ICI方案后，AYA状况与转氨性炎之间的相关性仍然很显着（OR 2.75，95％CI：1.3-5.8）。与老年人相比，AYA中发生氨转氨炎的时间有缩短的趋势（中位数为53.0 vs. 74.5天[非参数p = 0.28]）。迄今为止，两组均未达到中位生存期（p = 0.09）。

结论：：在这个使用ICI治疗的AYA黑色素瘤患者的大队列中，我们发现免疫相关的transaminitis的发生率明显高于老年队列。其他免疫相关AEs在队列间具有可对比性。这一发现独立于ICI方案。需要进一步的调查来了解AYA和老年人队列之间的这些差异。研究赞助商：无。

参考文献：Alicia Darwin ,Increased risk of immune-related hepatitis among adolescent and young adults (AYAs) with melanoma during immunotherapy with checkpoint inhibitors (ICIs). 2021 ASCO. abs 9584

09

【9585】S1801:用于黑色素瘤的辅助与新辅助派姆单抗的随机试验

First Author: Sapna Pradyuman Patel, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：尽管大多数早期黑色素瘤患者术后的长期预后很好，但具有高危特征(如淋巴结受累)的患者预后较差。辅助治疗(AT)目前被考虑用于III期黑色素瘤患者和已切除的IV期黑色素瘤患者。目前AT用于黑色素瘤的方案是抗pd -1或BRAF突变的靶向治疗。我们无法预测哪些患者将从At中获益并获得治愈。虽然目的是以原发性黑色素瘤为治疗目标，但前期手术，淋巴结肿大的患者仍有较高的局部或远处复发风险。新辅助治疗(NAT)提供了早期治疗病理样本的好处，可用于生物标记物，并与应答和生存相关。与传统辅助治疗相比，在体内肿瘤仍可见的情况下使用抗pd1治疗可能对体内肿瘤抗原产生更强的免疫反应，传统辅助是通过显微镜下残留的肿瘤负荷来呈现抗原。在黑色素瘤中，NAT联合抗pd -1治疗的初步研究已经启动。在这些情况下多学科协调是至关重要的。在这些研究中观察到无复发生存期和总生存期的改善;此外在小型研究中估计了NAT的病理反应率。

方法：S1801是AT和NAT与派姆单抗（PEM，NCT03698019）的随机II期研究。有可测量、临床可检测和可切除的皮肤、肢端和黏膜黑色素瘤且无脑转移的患者是合格的。IIIB期至少转移、可切除的IV期患者随机1:1接受AT或NAT。接受AT的患者首先接受手术，然后每3周接受18次PEM 200mg IV。接受NAT治疗的患者术前接受3剂PEM，术后再接受15剂辅助PEM。手术后，根据研究者的判断，可以对每只手臂进行放射治疗。主要终点是无事件生存期，从随机分组到首次记录的进展(导致患者无法接受计划的手术、手术后84天内未开始辅助治疗、术后复发或因任何原因死亡)。次要终点包括RECIST和iRECIST反应率，以及一些手术结果。根据疾病进展和毒性阈值进行安全监测。这项试验的关键转化医学目标是确定3剂量PEM后对NAT的病理反应率。以培训幻灯片的形式提供手术病理综合说明，以确保对病理反应的读出。在计划的500名患者中，登记人数占40%。临床试验信息:NCT03698019。研究赞助商:美国国立卫生研究院，制药/生物技术公司。

参考文献：Sapna Pradyuman Patel ,IS1801: A randomized trial of adjuvant versus neoadjuvant pembrolizumab for melanoma.. 2021 ASCO. abs 9585

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【9586】II期临床试验中结合放射学和生物标志物标记物作为探索性目标，与肿瘤内BO-112联合pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤有关

First Author: Ivan Marquez-Rodas, Medical Oncology, General University Hospital Gregorio Mara~n�on & CIBERONC, Madrid, Spain

背景：肿瘤内免疫疗法对肿瘤学，尤其是黑素瘤越来越有兴趣。然而这些疗法面临一些问题。例如，标准反应的标准不能准确描述肿瘤的负担，对于已注射/未注射的病灶，反应可能有所不同。此外目标病变可能变得无法评估。生物标志物为这些疗法提供了有趣的信息。另外一些放射学特征与CD-8浸润有关。BO-112是由聚乙烯亚胺（PEI）配制的双链合成RNA，可模拟病毒感染，动员免疫系统并改变肿瘤微环境。临床数据可从一项首次在人体中进行的研究获得，该研究显示在免疫治疗方面进展性疾病的患者中，ORR为11％，DCR为46％。在黑色素瘤患者中，该ORR为20％。 BO-112与派姆单抗治疗消化性肿瘤异位的肝转移患者的2期临床研究。两项研究均提供了有关单剂量BO-112后如何增加某些生物标志物并与反应相关的数据。在这项针对预处理黑素瘤（NCT04570332）的II期研究中，我们将通过免疫组织化学前瞻性评估CD-8和PD-L1，将其与多参数放射学检查结果进行比较，并与临床获益相关。另外将进行回顾性DNA测序。肿瘤内免疫治疗中的这种探索性分析可能是确定预测和预后因素的关键。

方法：第2期，单臂，开放标签的BO-112与PembroLizumab在晚期黑色素瘤患者中的研究。在最初的7周中，每周（QW）对1至8个肿瘤病变进行一次一次（QW）给药，总剂量为1-2 mg（取决于注射的病变数量），然后每三周一次（Q3W）给药；PembroLizumab 200 mg将在Q3W给药。关键入选标准：晚期皮肤或粘膜黑色素瘤；患者必须在使用抗PD-1 / L1单抗治疗时或治疗后进展；至少每周一次IT注射可测量的病灶。主要疗效变量是RECIST 1.1规定的ORR，由独立的中央放射科医生（QUIBIM Precision平台）评估。使用4.19％的单面alpha和81.8％的功效。如果40名患者中少于8名患有ORR，则该研究将不符合统计标准。次要终点包括RECIST1.1和iRECIST的临床活性、总生存率、安全性和PKs。探索目标包括itRECIST和通过免疫组化(Pangaea实验室)评估CD8和PD-L1表达，这将与标准护理CT (CT)图像的放射组学特征(一级和二级)相关。登记已经开始，计划的40名患者中有1名已经登记。计划有19个场址参加。

参考文献：Ivan Marquez-Rodas ,Combination of radiomic and biomarker signatures as exploratory objective in a phase II trial with intratumoral BO-112 plus pembrolizumab for advanced melanoma.. 2021 ASCO. abs 9586

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