小药说药药物篇-阿司匹林（现代制药工业第一次革命性浪潮）

现代制药工业的起源可以追溯到20世纪初，以神药阿司匹林的市场营销为标志，此次浪潮启动了现代制药工业，并催生了一大批造福人类的现代药物, 该阶段药物研发强调在培养液或生物提取物中寻找对细胞或有机体有预期治疗效果的活性物质，并对活性物质的化学成分进行鉴定并制成药物。下面就跟随小药一起走入历史，看一看阿司匹林这个神药的前世今生。

阿司匹林从19世纪末诞生到现在，已经有100多年的历史，在这100多年间，各种新型药物百花齐放、各显神通，但阿司匹林这个老牌经典药物在更新换代的大潮中依然能够屹立不倒。它是一个传奇，但传奇背后的历史却不是每一个人都知道的。

阿司匹林的原身——柳树皮

人类很早就发现柳树类植物提取物(天然水杨酸)的药用功能。古苏美尔人在泥板上记载用柳树叶子治疗关节炎。公元前1534年，古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树用于消炎镇痛。公元前400年，古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶来减轻分娩的痛苦。1758年英国Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效。

中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。据李时珍《本草纲目》记载，“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血、治湿痺，四肢挛急”。

在文艺复兴之后的17、18世纪，随着化学学科，特别是有机化学的飞速发展，人们逐渐认识到，某些植物之所以有特殊的药用效果，是因为植物里含有特殊的有机分子，正是这些分子起到了药效。

阿司匹林的发现史

人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以至于具有这样神奇的功效？直至1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria成功地从柳树皮里分离提纯出活性成分水杨苷(Salicin)。因为它的酸味，人们通常称它水杨酸，才解开这个千年之谜。

1838年，Raffaele Piria从晶体中提取到更强效的化合物，并命名为水杨酸。

1852年，蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。

19世纪晚期，水杨酸盐类开始了其漫长的临床研究之旅。1876年，邓迪皇家医院医生John Maclagan在《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究，该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症。水杨酸钠开始用于解热镇痛和关节炎以及痛风等疾病治疗。

1897年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸，1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请被通过，1899年临床试验取得成功，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，阿司匹林。

阿司匹林的归属权之争

阿司匹林的发明权归属上曾发生过争论，并打上了纳粹和种族歧视的烙印。

最初人们认为阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼。但是后来英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了实验室的全部档案，终于以确凿的事实还原了这项发明的真相。

事实是，在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家亚瑟·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

而化学家亚瑟·艾兴格林是一个犹太人。亚瑟·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。

1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者根本不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住亚瑟·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营，进行迫害。第二次世界大战结束后，在1949年前后，亚瑟·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。

后来的研究又发现乙酰水杨酸早在1853年法国化学家戈哈特(Charles Gerhardt)合成了不纯的乙酰水杨酸，之后德国化学家克劳特(KarlJ. Kraut)制得了更纯的产品。但遗憾的是，他们都没有发现它的医学价值。

因此，可以说，阿司匹林是在人们用柳树治病的经验的基础上，经过几代科学家的共同努力才诞生并确立其治疗作用的。

阿司匹林的作用机制

1960年，科学家Harry Collier在研究气管收缩功能的实验中，发现，阿司匹林可以对缓激肽起到拮抗作用。因此，他鼓励他的实验室伙伴Priscilla Piper加入到大佬 John Vane's的实验室去学习新的实验技术。

1969年，Priscilla Piper和 John Vane's两个人重复了Harry的实验，并发现在动物身上进行了阿司匹林药物处理后，其体内的很多活化因子被阻断了，这种因子后来被发现是前列腺素。

1971年，Vane通过进一步研究证实了阿司匹林以及其同类的非甾体抗炎药物的作用，是通过阻断前列腺素的合成，影响炎症反应来实现的，而且二者之间存在明显的剂量依赖性。后来，Vane因为其在发现阿司匹林的作用机制上的重要贡献，被授予了1982年诺贝尔医学奖。

同时，还有另外两位科学家 Bengt Samuelsson和Sune Bergström，因其在进一步了解前列腺素的分子结构并提取出该化学成分上的努力，与Vane分享了该奖项。

阿司匹林的功效

简要而言，阿司匹林的作用主要在三方面：

1.解热镇痛、抗炎：目前的医学研究发现，人体发热除了中枢性原因外，与炎症因子息息相关。其中比较重要的是花生四烯酸，其可以通过环氧合酶（COX）生成前列腺素，前列腺素家族中的PGE2为中枢性发热介质，PGE2,PGI2可以提高痛觉感受器的敏感性，前列腺素也是致痛物质。阿司匹林为不可逆性的COX抑制剂，抑制前列腺素生成，产生解热镇痛作用。

2、抗血小板：血栓素A2（TXA2）是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质，小剂量阿司匹林可以抑制血小板合成新的COX，使血小板永久性的失去合成TXA2功能，从而达到抗血小板聚集目的。但是大量阿司匹林却有着相反的作用，可以诱发血小板聚集和血栓形成。这里的小剂量阿司匹林指的是75~150mg左右，目前国内上市的用于此目的的阿司匹林多为100mg。

3、抗癌：具体机制不明，但是部分研究显示服用阿司匹林的患者结肠癌风险降低，癌症二次转移可能性下降。

4、其他：可以预防阿尔茨海默症的发生，治疗发生诱发的腹泻等。

阿司匹林的新使命

阿司匹林作为解热镇痛药的应用已有百余年，是名副其实的百年老药。随着临床研究的不断深入，阿司匹林的许多新功效和新作用逐渐被发现。不得不谈的是阿司匹林在心血管疾病预防和治疗中的作用。《中国心血管病预防指南（2017）》中将阿司匹林作为心血管疾病一级和二级预防的基础药物。低剂量的阿司匹林可使血小板环氧合酶乙酰化，抑制血小板生成血栓素A2，从而起到抗血小板聚集，阻止血栓形成。

近年来，阿司匹林在癌症预防和治疗中的作用也时有报道，比如美国梅奥诊所的研究人员发现服用阿司匹林的人患胆管癌的风险显著降低，但阿司匹林抗肿瘤的机制尚不明确，有待进一步研究。阿司匹林在“老药新用”中的表现是令人振奋的，研究表明阿司匹林还具有预防老年痴呆，降血糖，治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎，防治糖尿病眼底病变等作用。但阿司匹林不是万能“神药”，治疗不同的病症时，剂量和疗程都有显著不同。正如古语所言“甲之蜜糖，乙之砒霜”，并非所有人群都适合使用阿司匹林。