【综述】鞍区肿瘤病理（1）：垂体腺瘤
《Surgical Pathology Clinics 》杂志2020年6月刊载[13(2):305-329]美国Saint Louis University的 Katherine E Schwetye,和Washington University in St. Louis的Sonika M Dahiya撰写的综述《鞍区肿瘤Sellar Tumors》（doi: 10.1016/j.path.2020.02.006.）。
重点
●复杂的鞍区解剖产生出广泛的肿瘤性和非肿瘤性疾病实体，包括自身免疫过程和各种系统性疾病继发受累；
●磁共振成像仍然是一个关键的诊断工具；
●垂体腺瘤的分类是根据其发育谱系(PIT，T-PIT，或SF表达)。
●颅咽管瘤的两个组织学变异表现出相互排斥的遗传特征:在成釉质（adamantinomatous）型中有CTNNB1突变，在乳头（papillary）型中有BRAF V600E突变。
●垂体后叶肿瘤源于一个共同的谱系，因为所有的都表达TTF-1，可作为诊断标志物。
鞍区病变包括范围广泛的良性和恶性肿瘤以及非肿瘤性实体，其中许多是新描述的或最近修订了命名法的。与其他颅内部位相比，影像学特征相对较无特异性，组织病理学诊断是最重要的。本文将介绍垂体腺瘤、炎性病灶和该区域特有的肿瘤(颅咽管瘤)，以及可能发生但不局限于鞍区的肿瘤(神经鞘瘤、转移瘤等)。
垂体腺瘤
简介
垂体腺瘤主要影响30至60岁的成年男性和女性，虽然偶尔出现在儿童中;发病率黑人比白人高，西班牙裔比非西班牙裔高。症状反映有局部肿块占位效应，包括头痛、视觉障碍、海绵窦结构受压(特别是颅神经III、IV和VI)以及激素分泌过度。激素分泌分泌过度取决于具体的亚型。高泌乳素(PRL)水平的出现是由于“垂体柄效应”，即肿瘤的肿块阻碍了漏斗部死亡多巴胺的释放;多巴胺抑制泌乳素细胞的基本的高分泌能力（the basally high-secretory tone），因此抑制分泌的缺失导致高泌乳素血症。临床症状包括女性出现闭经、溢乳，男性有微妙的（subtle）性功能障碍和不育症。其他高分泌激素导致临床可识别的表型。产生生长激素(GH)的肿瘤，即生长激素细胞腺瘤，会出现在骨骺平板关闭前产生巨人症、肢端肥大、软组织肿胀、高血压、高血糖症和睡眠呼吸暂停。产生促肾上腺皮质激素(ACTH)的肿瘤，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，引起库欣病，伴皮质醇水平升高会导致中央型肥胖、皮肤妊娠纹、高血糖症、骨质疏松和多毛症。分泌卵泡刺激素(FSH)和/或促黄体生成素(LH)的肿瘤，促性腺激素细胞腺瘤，由于血清激素水平低，临床上通常静默无症状。产生促甲状腺激素(TSH)的肿瘤，即甲状腺激素细胞腺瘤，可引起甲状腺功能亢进或在甲状腺功能减退时出现。总的来说，转移是罕见的。当出现在脑脊液或全身部位时，肿瘤被指定为垂体癌。目前还没有一组组织学特征能准确预测垂体腺瘤的转移潜能。目前的系统没有世界卫生组织(WHO)对垂体腺瘤的分级(WHO2017)；之前的版本(WHO 2004)建议根据p53过表达和Ki-67指数来指定”不典型（atypical）”，但现在不建议这样做。应该评估垂体腺瘤的增殖性(有丝分裂计数和Ki-67指数)、肿瘤的侵袭性、功能状态以及与进袭性（aggressive）临床行为相关的特征。
2017年修订的世界卫生组织垂体腺瘤分类系统也引入了谱系特异性分类的概念，而不是通过激素的独立表达进行分类。三个主要的转录因子定义了分类:PIT-1(垂体特异性POU -分类同源异形结构域转录因子，用于鉴别生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞)；SF-1(类固醇合成因子1，调节促性腺激素细胞分化)和T-PIT (T-box家族成员TBX19转录因子，用于鉴别促肾上腺皮质激素细胞)。
在垂体腺瘤中有临床上静默性到有“功能性”(高分泌)的肿瘤。血清激素水平可能与肿瘤的实际尺寸不一致，免疫组织化学反应也不总是能反映肿瘤的功能状态。
大体特征
MRI是鉴别垂体腺及周围鞍区病变的首选方式，并提供高精度。在非对比的T1和T2加权序列中，正常垂体前叶与灰质等信号。垂体后叶有固有的T1高信号，T2低信号。漏斗部和腺体在摄取对比剂后逐渐增强，而垂体腺瘤的对比剂摄取则缓慢。虽然它们大多数是实质性的和强化的(图1A)，但有时也可能是囊性的。
图1.成人对比强化的鞍区肿块(A)。多形态的细胞群在垂体腺腺体中腺泡的架构排列(B)。网状霉素进一步强调了正常细胞的正常腺泡的排列(C)。腺瘤的肿瘤细胞一致性和单台=态性(D)。 网状霉素染色突出显示正常的腺泡的架构缺失(E)。
有两种主要的临床-放射分级系统来描述垂体腺瘤的侵袭性。Hardy系统(1976)通过影像学特征对腺瘤进行分级。I级包括垂体尖内病变直径小于1 cm的微腺瘤；II级描述直径至少1cm的大腺瘤；III级肿瘤局部侵袭，可引起蝶鞍骨质侵蚀；IV级大腺瘤侵袭鞍外结构，如骨、下丘脑和海绵窦。“垂体巨腺瘤”通常是为大于4cm的病灶保留的。Knosp系统(1993)基于颈内动脉的内侧、方的内侧切线、颈动脉间线和外侧切线所确定的受累空间（involvement of spaces defined by a medial tangent, the intercarotid line, and a lateral tangent on the intra- and supracavernous internal carotid arteries）。0级为正常状态，4级为海绵窦颈内动脉全部包绕。在最初的研究中，大部分2级病灶以及所有3级和4级病灶在术中都显示有海绵窦侵袭的证据。海绵窦侵袭(CSI)是不完全手术切除最常见的和重要的危险因素, Knosp分级3或4级都显示海绵窦侵袭(CSI)。然而,因为神经影像、术中,以及病理评价的不精确,在最近的WHO分类系统中,侵袭性不是目前正式的分级方案的一部分。
大体上，腺瘤是棕褐色变色（tan brown discoloration）的软性病变。微腺瘤对于外科医生和病理科医生来说都很难大体鉴别。
微观特点
与排列成腺泡架构的腺垂体组织多形态的细胞群相比(图1 b, C),腺瘤呈失去正常的腺泡架构的单态型(图1 d, E)。与其他的神经内分泌肿瘤一样,垂体腺瘤显示大量的架构排列:相对单态型的细胞弥片状,以及乳头状和小梁模式。在促性腺激素细胞腺瘤和其他细胞学变异中，尤其是在小的活检中，经常发现的小的充满黏液的囊肿，有时会对诊断造成挑战。从细胞学上看，肿瘤细胞可能是嗜酸性、嗜碱性或嫌色性的。在大多数情况下，单独的组织形态学表现不足以确定腺瘤的亚型(见诊断)。
鉴别诊断
垂体腺瘤可能表现出具有挑战性的形态学特征，包括与少突胶质细胞瘤相似的透明细胞改变，与室管膜瘤相似的血管周围假菊形团结构，假乳头状结构，或核增大和染色过深。一些肿瘤的纤维化和小细胞样形态，通常在多巴胺激动剂治疗后，可以造成诊断困境。
诊断
促性腺激素细胞腺瘤
性腺瘤激素细胞腺瘤，通常临床上是无功能的，在老年人中发现的惰性肿瘤。组织学上，大多数细胞学上无特性（cytologically bland），排列在血管周围或无图案（patternless）的结构中(图2A)。有时点缀有小囊肿。
SF1免疫染色阳性足以诊断促性腺激素细胞腺瘤。 FSH和LH呈斑片状或局灶性反应（patchy or focal reactivity）(分别为图2B, C)。角蛋白（Keratin）的表达可以是局灶性的，也可以是弥漫性的。
图2.促性腺激素腺瘤，肿瘤细胞呈双相群，由中度嗜酸性细胞质的细胞亚群构成，其他细胞的细胞质很少，甚至可以忽略(a)。卵泡刺激素(B)和促黄体生成素(C)在肿瘤细胞内局部表达。
激素阴性腺瘤(以前的零细胞腺瘤)
这些肿瘤同样是SF1免疫阳性，组织学上类似于促性腺激素细胞腺瘤，没有FSH或LH反应性。
零细胞腺瘤
根据2017年世卫组织分类的定义，真正的零细胞腺瘤对所有特定垂体激素和所有转录因子具有免疫阴性。
生长激素细胞腺瘤
PIT1驱分泌GH的腺瘤具有典型的临床症状。根据电子显微镜特征可分为两种亚型:致密颗粒性和稀疏颗粒性。
致密颗粒性型呈弥漫性生长模式，细胞学特征单调，胞浆呈嗜酸性。可以检测到生长激素（GH）的免疫反应性。低分子角蛋白充满细胞质。增殖指数低，是典型的大腺瘤。
通过核周CAM5.2免疫染色，GH腺瘤被描述成“中间/混合/过渡（intermediate/mixed/transitional）”亚型，该亚型充满细胞质，包含少量伴有纤维体的混合细胞或中间形式的角蛋白聚集。在临床上，这些形态对生长抑素类似物的反应类似于致密颗粒型。
稀疏颗粒性生长激素瘤呈弥漫性生长模式，细胞多形性明显，细胞核偏心排列，副核清除。在常规染色中，特征性“纤维小体”可被检测到为苍白的嗜酸性副核结构(图3A)，但在Cam 5.2免疫染色中最醒目(图3B)。GH免疫染色弱(图3C)或阴性。尽管增生性指数可能较低，但与致密颗粒型相比，它是一种更具临床进袭性的亚型。
图3.稀疏颗粒状性生长激素细胞腺瘤，以苍白的胞浆内纤维小体为特征(A)，对CAM 5.2免疫反应强烈(B)，生长激素整体表达较弱(C)。
混合分泌生长激素/泌乳素腺瘤
这些由PIT -1驱动的分泌GH的肿瘤可细分为3种形态学类型:混合生长激素细胞/泌乳素(PRL)细胞腺瘤、泌乳素生长激素细胞腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤；这些混合性肿瘤比任何单纯的分泌GH的腺瘤更具进袭性，手术治愈率较低。混合GH/PRL腺瘤由两种不同的细胞类型组成，每一种细胞都表达一种独特的激素，与单细胞泌乳素生长激素细胞腺瘤相比，单细胞泌乳素生长激素细胞腺瘤中细胞共同表达GH和PRL。这种区别在临床上被认为是不重要的。
嗜酸性干细胞腺瘤
这种混合性腺瘤的亚型非常罕见，只代表少数分泌生长激素/ PRL型肿瘤。大多数患者表现为高泌乳素血症，肿瘤多为快速生长的具有侵袭性特征的大腺瘤。组织学上，嗜酸性干细胞腺瘤以其他的单态性，嫌色性到轻微地嗜酸性细胞质显示大的细胞质空泡(cytoplasmic vacuoles)。伴有巨大线粒体的嗜酸瘤细胞改变是其特征性表现。在同一肿瘤细胞的细胞质中存在PRL的免疫反应性，GH在较小程度上也存在。电镜显示单个、未成熟的生长激素腺瘤，其特征为稀疏颗粒性，但含有较少的纤维小体。血清PRL水平低，对应于它们对标准治疗的反应低下。
分泌泌乳素细胞腺瘤
另一种典型的、具有临床功能的、由PIT1驱动的肿瘤是泌乳素腺瘤(泌乳素细胞腺瘤)。大多数是稀疏颗粒性，只有少数的例子是致密颗粒性。男性泌乳素腺瘤与进袭性临床行为有关。这些肿瘤通常表现为片状或中断的小梁生长模式，与许多其他亚型相比，核仁更明显，细胞质是两染性的(图4A)。图4B显示PRL免疫反应性呈弥漫性。根据治疗的时间进程，多巴胺激动剂可能会导致致密纤维化和因凋亡引起的“小蓝色细胞”外观。
图4.泌乳素瘤。可见明显的核仁，这在这种亚型中是很常见的(a)。泌乳素在致密颗粒性样本中呈弥漫性和强反应性(B)。
图5.来自用卡麦角林药物治疗的患者的泌乳素瘤，表现为“小细胞”，细胞质极少，核-质比率高，细胞核深染(A)，基质纤维化(B)。泌乳素呈点状染色(C)。
促肾上腺皮质激素细胞腺瘤
TPIT驱动的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤也有致密颗粒性和稀疏颗粒性亚型。典型的“微腺瘤”是包含片状单态的圆形细胞的致密颗粒性ACTH腺瘤,有丰富的嗜碱性,PAS-阳性细胞质并有强烈弥散的ACTH免疫反应性(图6)。稀疏颗粒性ACTH腺瘤更具嫌色性,弱PAS-阳性,伴细胞质体积较少,更焦ACTH免疫反应性。稀疏颗粒性ACTH腺瘤通常是临床静默性的、大的、侵袭性肿瘤。稍微令人困惑的是两型静默性的分类:嗜碱性,致密颗粒性(静默1型)和嫌色性,稀疏颗粒性(静默2型)。
图6.致密颗粒性分泌ACTH的腺瘤，对ACTH免疫反应强烈。
Crooke细胞腺瘤是一种罕见ACTH-免疫反应性腺瘤的变异，其肿瘤细胞显示环状的,阳性细胞角蛋白累积,与邻近非腺瘤性垂体前叶中更为常见的Crooke细胞改变相区别；Crooke细胞改变提示功能性肾上腺皮质醇增多症的临床情况。角蛋白染色突出了这些特征。
促肾上腺皮质激素细胞增生很少引起库欣综合征，应通过网状霉素染色仔细评估。一个真正的微腺瘤将显示完全失去腺泡结构。ACTH免疫组化也是必要的。
分泌促甲状腺激素的腺瘤
在非常罕见的情况下(占所有垂体腺瘤的2%)，这些PIT-1驱动的侵袭性大腺瘤呈弥漫性生长，常伴有血管周围假菊形团。核多形性和纺锤形单态更为常见。可见广泛纤维化。对TSH和a-SU具有不同的免疫反应性
多激素 PIT1-阳性腺瘤
多激素PIT-1阳性腺瘤(以前特指“静默性腺瘤亚型3”）是一种罕见的肿瘤，临床上表现为肿块占位效应或甲状腺功能亢进、肢端肥大症或溢乳、和闭经等症状。鉴于其进袭性的临床行为，识别它们非常重要。组织学上，在电子显微镜下，它们是由带核球的长形细胞组成，对GH、PRL、TSH和a- SU具有反应性
垂体卒中
卒中是指鞍区出血性梗塞的临床表现，通常发生在垂体大腺瘤，有时发生在产后由于生理性增生所致。突然起病的症状包括头痛、颅神经麻痹或视觉障碍。组织学上，出血性梗死的特征是很明显的坏死细胞的鬼影轮廓（ghost outlines）(图7A)。网状霉素凸显腺瘤中正常的腺泡的架构缺失(图7 b)及其保存在正常腺垂体中,和根据梗死的年龄,肿瘤细胞可能保留抗原性和显示对神经内分泌标志物的反应性,即突触素（synaptophysin）和嗜铬粒蛋白（chromogranin）(图7),角蛋白,以及垂体激素。
图7.大面积坏死,以肿瘤细胞的鬼影轮廓为特点,这是可确定卒中诊断的特征(A)。缺乏由网状霉素染色的正常的腺泡的架构(B)。尽管有广泛坏死,有强烈的和弥散的嗜铬粒蛋白免疫反应性，这提示在卒中病例子集中保留有抗原性(C)。
混合垂体腺瘤-神经节细胞瘤（Gangliocytoma）
此肿瘤通常被认为是腺瘤细胞的神经化上皮化生，虽然临床、神经影像学和术中表现为垂体腺瘤，但其组织学形态多种多样，没有任何预后意义。值得注意的是，它含有大的同质异形（dysmorphic）神经节细胞(图8)，这些细胞经常对神经标志物产生反应，而对胶质标志物则呈阴性。这两种成分界限清晰，或不同地与主要的腺瘤混杂在一起。移行肿瘤细胞或成熟神经节细胞可能对垂体激素或转录因子具有免疫反应性，与化生过程相一致，但不是“碰撞瘤（collision tumor）”。
图8.神经元分化在垂体腺瘤中是一种不常见的现象。一些同质异形的神经元要素，可见包括一些类似神经节细胞的大型形式。
预后
根据亚型，对垂体腺瘤采用内科和外科方法治疗。大多数泌乳素瘤对多巴胺受体激动剂有反应，特别是对那些分泌泌乳素超量的患者。生长激素细胞腺瘤可用生长抑素类似物(奥曲肽)治疗，对于稀疏颗粒性亚型，生长激素受体拮抗剂(GHRH)是一种辅助治疗。
手术治疗，包括经蝶/唇和内镜下经鼻入路，目的是尽可能多地切除肿瘤。对于鞍内肿瘤，经蝶窦或经鼻内镜技术显示相似的结果，但对于较大的鞍外肿瘤，经鼻腔入路可能是首选。对于较大的肿瘤，可能需要经额入路来减轻视觉通路的压力。
手术并发症包括脑脊液漏、残留肿瘤、术后尿崩症、残留腺瘤致卒中。
如果是次全切除术，预后也与任何残留的高分泌性内分泌病有关。
确定亚型有助于预后和预测对治疗的反应。分化良好的腺瘤，如使用多巴胺激动剂的泌乳素瘤和使用生长抑素类似物的致密颗粒性生长激素腺瘤，反应较好。在稀疏颗粒性生长激素腺瘤的情况下，从生长抑素类似物转换到生长激素受体拮抗剂（GHRH），或添加GHRH，可能显示反应得到改善。
对于复发性和/或侵袭性、进袭性腺瘤，可考虑常规放疗或放射外科治疗;亚型并不一定要求使用辐射治疗。
概述:垂体腺瘤的分子病理学
垂体腺瘤通常是散发的，在大多数情况下，主要的遗传缺陷是未知的。在40%的生长激素细胞腺瘤、10%的临床无功能垂体腺瘤和5%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中发现GNAS基因的体细胞突变。非综合征性巨人症与AIP基因的种系突变失活有关，最近又与GPR101基因的种系或体细胞复制有关。在36%到62%的散发的促肾上腺皮质激素腺瘤中USP8基因突变得到鉴定。
已证实与垂体肿瘤发生、进展和恶性转化相关的其他癌基因和肿瘤抑制基因其中包括癌基因垂体肿瘤转化基因、原癌基因H-ras和肿瘤抑制基因RB和TP53。
相关的基因变异/基因改变
虽然大多数垂体腺瘤是散发的，一些众所周知的遗传条件与垂体腺瘤有关:多发性内分泌肿瘤1型和4 性(MEN1和MEN4)；Carney复合证（the Carney complex）与肿瘤抑制基因PRKAR1A突变有关；与gsp癌基因激活突变相关的McCune-Albright综合征；与SDH相关遗传性嗜铬细胞瘤/副神经瘤综合征；孤立性家族性生长激素细胞腺瘤(IFS)，与11q13位点杂合性缺失有关，但与MEN1基因无关；家族性孤立垂体腺瘤(FIPA)综合征；以及与GPR101微复制相关的X -连锁肢端肥大性巨人症 (XLAG)。综合征型肿瘤倾向于生长激素细胞腺瘤或泌乳素细胞腺瘤。此外，罕见的胚胎样垂体母细胞瘤发生在婴儿或幼童的DICER1突变环境中。
病理关键特性——
垂体腺瘤
常见于成人，实质性和/或囊性强化鞍区肿块，异位组织中极少会出现在鞍旁；失去，网状霉素染色可以突出的正常的腺泡架构；单态型的细胞群；典型的低增殖指数；在卒中患者中，急性出现。
在儿童中和青少年是罕见的，并偏向于后者。
根据特异性谱系标志物进行分类:SF(促性腺激素细胞腺瘤)、PIT(泌乳素细胞、生长激素细胞、混合GH/PRL、产生TSH和多激素腺瘤)和T-PIT(促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)；缺乏激素或转录因子的表达被指定为“零细胞腺瘤”。
分泌激素的肿瘤，(如生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤)，产生临床症状，与之对应的是，临床静默性腺瘤；存在细胞谱系。
评估有丝分裂率、增殖活性和侵袭性；（WHO2017）不再推荐（WHO2004）所指定的“不典型（atypical）”。
临床上更具进袭性（aggresssive）的亚型包括稀疏颗粒性GH肿瘤、混合分泌GH/PRL腺瘤、嗜酸性干细胞腺瘤和多激素PIT1阳性腺瘤(以前称为“静默性腺瘤亚型3”)。
少数肿瘤发生在综合征背景下:MEN1、MEN4、Carney复合征、McCune- Albright综合征、与SDH相关的遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征、孤立性家族性生长激素细胞腺瘤（IFS）、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)综合征和X连锁肢端肥大性巨人症（XLAG）；综合征型肿瘤倾向于生长激素腺瘤或PRL腺瘤。