专家述评：风湿性疾病与脱髓鞘疾病
风湿性疾病包括弥漫性结缔组织病，是一组全身性自身免疫病，可累及多器官、多系统。这类疾病除了累及关节和肌肉等，还常侵犯肺脏、肾脏和神经系统。全身性自身免疫病可引起各种神经系统损害，如脑血管病变，运动神经元、脱髓鞘疾病，脊髓病变和周围神经病等。脱髓鞘疾病是神经系统的自身免疫病，与风湿性疾病密切相关，现就风湿性疾病中脱髓鞘疾病做一阐述。
脱髓鞘疾病是神经系统中常见的自身免疫病，有时只侵犯神经系统，有时也是自身免疫性风湿性疾病的一个临床表现。在部分原发性脱髓鞘疾病中可以查到自身抗体，如ANA等，在SLE患者中也可查到抗神经原抗体，两者可相互独立，也可相互重叠。髓鞘是包在髓神经纤维轴突外的细胞膜，主要由脂质构成。中枢神经系统髓鞘由少突胶质细胞形成，周围神经由施万细胞形成。髓鞘的作用为保护神经轴突、对轴突起绝缘作用和加速神经冲动传导。脱髓鞘疾病是指脑和脊髓的髓鞘破坏和脱失为其特征的疾病，分遗传性和获得性两类。病变在解剖部位上多表现为脑白质病变。脱髓鞘疾病主要包括多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、同心圆性硬化、急性播散性脑脊髓炎和特发性横贯性脊髓炎等，前两者与风湿性疾病联系更为密切。
MS为脱髓鞘疾病中最为常见，常与某些弥漫性风湿性疾病相伴随。MS是一种免疫介导的中枢神经系统慢性白质炎性脱髓鞘为主要特点的自身免疫病。最常受累部位是脑室周围、视神经、脊髓、脑干和小脑。病因不清，可能与自身免疫、感染、遗传和环境有关。临床表现主要以亚急性起病，急性者少见。多数患者表现为时间和空间的多发性，空间多发性指病变部位多发性，时间多发性指缓解和复发的过程。临床表现有肢体无力、浅感觉异常、共济失调、急性视神经炎和球后视神经炎等，还有发作性症状，如强直痉挛、癫痫、疼痛不适、构音障碍等，一般持续数秒或数分钟上。辅助检查主要有脑脊液、脑电图和脑部MRI。脑脊液显示为单核细胞数增加，但不超过50×10^6/L，蛋白有升高，脑脊液IgG是髓鞘内合成的，所以明显升高，血清中无特异性抗体。脑电图主要观察视觉诱发电位、听觉诱发电位和体感诱发电位的异常表现。头颅MRI可观察到临床上有症状或无症状的病灶部位和性质，主要表现为脑白质的改变，有全身和局部症状之分。
NMO是由自身免疫介导的原发性中枢神经系统性脱髓鞘病，主要侵犯视神经和脊髓。1894年由Devic首次报道，故也称为Devic病，本病在我国和日本较为多见，病因不清。本病以体液免疫为主，并发现了中枢神经系统抗水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体，此抗体对NMO诊断比较特异。病理表现主要为皮质与白质脱髓鞘、坏死等，脊髓病灶可长于3个椎体节段，脊髓中央脱髓鞘和炎性细胞浸润。临床主要表现有单或双侧视神经炎和急性脊髓炎，2个部位症状可分先后出现，或可同时出现。还可有视力下降及失明、眼球运动或按压时眶内疼痛，视神经乳头水肿和视神经萎缩。脊髓炎表现为横贯性或播散性，数天内症状可明显加重，双下肢瘫痪，尿潴留和伴有感觉障碍。脑干累及时可出现眼震、复视、眩晕等。部分患者可合并SLE、SS、APS等。辅助检查同MS，脑脊液显示寡克隆区带检出率低于MS，其余基本相同。血清检查NMO-IgG(抗AQP4抗体)阳性率高，高于MS，这也是鉴别NMO与MS的重要抗体。同时NMO-IgG是NMO的特异性自身抗体标志物，如果强阳性提示疾病活动或复发。MRI显示NMO特征性表现为脊髓长节段脱髓鞘病灶，连续长度常≥3个椎体节段，主要为颈和胸段受累。病灶多位于脊髓中央，并侵犯部分灰质和白质。MRI视神经检查表现为视神经肿胀增粗，T2加权像示“轨道样”的高信号。视觉诱发电位检查P100潜伏期明显延长。诊断需要同时有视神经炎和急性脊髓炎表现，有血清NMO-IgG阳性和MRI异常病灶呈连续≥3个椎体节段，并除外MS。
掌握风湿性疾病伴脱髓鞘病的特点可提高对患者的诊断率和治疗效果。自身免疫病合并脱髓鞘疾病时常不易被认识，因而造成疾病加重或延误治疗时间。任何神经系统症状都可在风湿性疾病中出现，而脱髓鞘疾病最为常见。脱髓鞘疾病诊断是一个排除诊断，除了排除感染、代谢性和退行性等原因之外，才可能考虑免疫性因素。风湿性疾病引起的脱髓鞘改变多由疾病本身侵犯了中枢神经系统所致。SLE、SS、RA、结节病、白塞病、APS、原发性中枢性血管炎等常合并MS或NMO。
SLE的特征表现是多器官受累，神经系统受累率范围广泛，发病率为(6-150)/10万，脊髓病变者占约5％，表现分为中枢性和外周性。当SLE合并MS时，诊断为狼疮样硬化(lupoid sclerosis)。狼疮样脊髓病变一般是在SLE急性发病期出现，预后比其他类型的神经系统损伤差。狼疮脊髓脱髓鞘病与血栓和血管炎相关。脑积液检查无明显特异性，往往轻度不正常，在狼疮脱髓鞘疾病早期可见白细胞、淋巴细胞增高，蛋白增加和糖减低。影像学检查有时可见到类似MS的表现，急性SLE损伤时，钆显像增强。在慢性SLE时可以见到糖皮质激素性脑萎缩，这种情况在原发性MS时也常见到，因此不能作为区别SLE性脱髓鞘和原发性MS的依据。诊断SLE脱髓鞘病，一定要排除原发性MS。治疗狼疮性脱髓鞘病，需要用甲泼尼龙冲击联合免疫抑制药物治疗，效果较好，免疫抑制剂可用环磷酰胺和硫唑嘌呤等，抗血栓治疗也有效。
SS的神经系统受累一般表现为急性视神经炎，或横贯性脊髓炎，并常在SS急性期和进展期时出现。有时在SS发病之前，先表现为神经系统症状，后出现口干和眼干等临床表现。当SS出现脱髓鞘症状时，区别原发性脱髓鞘病和SS合并脱髓鞘病需要自身抗体的帮助。SS和NMO在临床表现和血清检查方面可有重叠，这种重叠称为干燥性-视神经脊髓炎谱系疾病(Sjogren's-NMO)。因有NMO表现，所以可有NMO-IgG阳性。约有4/10万的SS合并神经系统症状，脊髓病占15％-25％。SS合并有神经系统症状时，脑脊液检查，细胞数可增加，蛋白升高，寡克隆区带不常见。MRI发现似NMO改变，特征性表现为脊髓长节段炎性脱髓鞘病灶，长度≥3个椎体。治疗方法与SLE脊髓脱髓鞘病基本相同。
结节病(sarcoidosis)的中枢神经系统发病率为5％-26％。最常见的受累是软脑膜病变和颅神经瘫痪。面神经和眼神经为依次受累顺序。眼神经损伤很像MS中的视神经炎表现，有视神经乳头水肿、萎缩和视神经炎。神经性结节病的患者脑组织内肉芽肿性浸润者占半数，肉芽肿病变在MRI上表现似MS的斑片状改变，肉芽性脊髓病分为亚急性和慢性。神经性结节病诊断非常困难，在明确诊断结节病的基础上：①需要脑脊液检查，有明显蛋白升高，细胞数增多，糖含量下降；②少数患者可检出寡克隆区带；③半数患者脑脊液中血管紧张素转换酶(ACE)不正常：④MRI显示病灶有钆增强变化和软脑膜损伤；⑤最有力的诊断证据是神经系统的病理活检。根据以上5点才能判断。脊髓MRI也可显示肉芽性脊髓病变，常看到的是颈和胸脊髓段。
白塞病(Behcet's disease)是血管炎性疾病，神经性白塞病约占8％-10％，男性发病率是女性4倍，发作性头痛最常见，病情严重，危及生命。中枢神经系统血栓性静脉炎及微血管周围炎，可引起脑组织病灶性软化。神经系统症状较其他症状出现晚，可表现头晕、记忆力减退和严重头痛，还可有运动失调、反复发作的截瘫与全瘫和昏迷等。临床表现有脑干、脑膜、脑炎症候群及器质性精神错乱症候群。有实体脑组织损伤的脑膜脑炎约占神经白塞病的1/3。约有14％的患者可有脊髓连续病变，呈现亚急性和进展性表现。白塞病脊髓炎发病机制不清楚，但尸解后病理提示静脉血栓是其诱因。伴有实质性脑病变者，脑脊液示细胞数增多，中性粒细胞和淋巴细胞均升高，蛋白也增加。脑脊液-IgG半数以上患者为阳性，脑脊液-寡克隆区带只有少数患者阳性。神经白塞病影像学常有异常显示，特别是在基底神经节和脑干，典型表现为脑干可见大面积溶合性损伤，也可发生在基底神经节。1/3患者可表现为双侧病变，脊柱病变少见，脊髓长节段性病变不常见。
APS是一组针对血浆中多种磷脂结合蛋白的自身抗体(主要为抗β2糖蛋白I抗体)引起的机体内血栓形成、异常妊娠等临床表现。分为原发性和继发性。后者主要继发于SLE，约占APS的36％。原发性和继发性APS患者都有可能出现中枢神经系统表现，除脑梗死外，类似MS的临床症状也会出现，如头痛、癫痫和视神经炎等。在继发性APS患者的脑脊液检查寡克隆区带阳性为15％-50％，原发性APS常为阴性。MRI可显示有皮层下高信号损伤，在椎体可显示多于4个节段病变，主要发生在胸椎部位。
风湿性疾病分类中的弥漫性结缔组织病是最严重的一组疾病。这类疾病根据侵犯组织器官部位不同又分成器官特异性和器官非特异性。单一器官受累的病症被称为器官特异性疾病，如肾小球肾炎，一般不侵犯其他组织和器官，所以患者只有肾脏病变的症状，非器官特异性表明患者病变器官至少有2个或2个以上受累。SLE是一个典型的多器官受损的弥漫性自身免疫病，患者可出现关节肌肉、血液系统、皮肤黏膜和神经系统症状等，所以风湿性疾病与脱髓鞘疾病的关系存在着2种情况，一种是先有自身免疫病症状，后出现神经系统症状；另一种是先有神经系统症状，后出现了自身免疫病症状。风湿科医生在诊断风湿性疾病合并脱髓鞘疾病时首先要先确定风湿性疾病的存在与否。
白塞病、SLE、SS、RA、APS、结节病、未分化结缔组织病(UCTD)、系统性血管炎和原发性中枢性血管炎等常合并脱髓鞘疾病。MS、NMO、ADEM又是常见的脱髓鞘疾病。SLE、SS、UCTD、结节性多动脉炎和APS较常见到NMO。如果患者在治疗风湿性疾病过程中出现了神经系统症状，如视物模糊和复视、视力下降和眼麻痹，构音障碍、听力损伤和语言障碍；感觉神经、皮肤的感觉异常或减弱；步态不稳、运动失调、阵挛、行动笨拙、上肢麻木或偏瘫、肌肉无力、共济失调和肌肉协调障碍、痉挛性下肢瘫痪和尿失禁等，要想到可能合并了脱髓鞘疾病。
在治疗风湿性疾病时，出现了神经系统症状时，临床医生除要做神经系统查体外，还要完成血液检查，评估患者的风湿性疾病是否处于活动状态，是否合并了脱髓鞘疾病等。更要检测与脱髓鞘疾病相关的抗神经组织的自身抗体。欧洲神经病学联盟在2010年的NMO诊治指南里已经明确了血清和脑脊液中的抗AQP-4抗体阳性是诊断的主要标准，并与疾病程度有相关性。抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体是MS的经典抗体，在MS的诊断和疾病随访都有重要意义，同时MOG抗体对ADEM的诊断和治疗也有重要的作用，文献显示风湿性疾病患者出现了抗脱髓鞘病的抗体阳性提示患者病情严重、治疗困难和预后不好。诱发电位检查帮助临床医生分析视觉、听觉和
体感诱发电位变化来判断疾病损伤部位；脑脊液检测更为重要，包括常规细胞数和生化检测，同时要检测脑脊液-IgG指数、脑脊液-IgG寡克隆区带和脱髓鞘疾病的自身抗体。头颅MRI检查因分辨率高，对于临床上没有神经系统症状者也可发现病灶，所以MRI的应用使诊断脱髓鞘疾病不再依赖临床标准，脑MRI扫描在T2加权像时可见双侧脑室旁大小不等的高信号脱髓鞘病灶。完善以上检查后，风湿科医生和神经内科医生需要共同商讨诊断和制定诊疗计划。
当神经内科医生在诊治原发性脱髓鞘疾病中，即便患者未出现风湿病症状，如发热、关节肌肉痛、口干眼干、皮肤黏膜溃疡等，也要常规筛查风湿病的自身抗体，如ANAs、ENA、ANCA、抗dsDNA抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体等。在原发性脱髓鞘疾病中如果这些抗体阳性，则提示髓鞘内的自身免疫炎症较重，也说明有较严重的神经系统损伤。因此无论是风湿科医生遇到风湿性自身免疫病患者时，还是神经内科医生遇到脱髓鞘病患者时，都要共同检查风湿性疾病的自身抗体和脱髓鞘疾病的自身抗体，这即体现“我中有你，你中有我”，风湿性疾病可有脱髓鞘疾病症状与抗体，原发性脱髓鞘疾病可有风湿性疾病的疾病与自身抗体。风湿性疾病患者出现脱髓鞘症状的原因不清楚，SLE引起脊髓脱髓鞘病变可能为血栓和血管炎，结节病是由于中枢神经内的肉芽肿性浸润所致，白塞病则考虑是静脉血栓引起，但最终发病机制还需要进一步研究。
处理风湿性疾病合并脱髓鞘病变时，因脱髓鞘病变是风湿性疾病中最严重的并发症，所以一旦明确诊断后，要积极早期治疗，防止患者出现残疾或危及生命。处理原则为积极治疗原发病、控制脱髓鞘疾病症状，减少脑和脊髓的病灶数量，防止出现残疾，提高生活质量。在急性发病期治疗时，首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗，常规用量500mg或1000mg静脉滴注3d，后改成1mg/kg/d，维持用量。如果症状无改善，1周后再次按上述用量冲击治疗3d，再改成维持量，至少用2-4周后再根据病情调整用量。对上述治疗效果不显著者可用大剂量免疫球蛋白(IVIG)治疗，用量为0.4mg/kg/d，连续用5d。对治疗反应较差者也可用血浆置换治疗。维持治疗期一线药可选用泼尼松(0.5mg/kg/d)小剂量维持、再合并用硫唑嘌呤(2.5mg/kg/d)和利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)等。二线用药有环磷酰胺、吗替麦考酚酯等其他免疫抑制剂，根据病情调整用药参照治疗风湿性疾病的情况用药。在治疗过程中仍要注意：①风湿性疾病病情变化和基础用药，如患者为白塞病患者，除用糖皮质激素外还要用抗凝治疗等；②抗风湿病药物不良反应，糖皮质激素引起的骨质疏松和血糖变化等，免疫抑制剂引起白细胞减少和肝功能异常等，预防办法为每2-4周检查患者外周血，监测药物不良反应并及时处理；③考虑神经内科对中枢神经系统的治疗方案，根据其专科医生意见可以调整用药，或处理中枢神经系统症状；④对症治疗和康复训练需要较长时间；⑤除外恶性疾病，当风湿性疾病患者出现脱髓鞘病变时，或者脱髓鞘病患者合并了风湿性疾病症状时，要排查副肿瘤综合征的可能性，做到早期发现和早期治疗。
中华风湿病学杂志 2014年8月第18卷第8期
作者：李小霞（首都医科大学宣武医院风湿免疫科）
