干细胞治疗脑出血后遗症：国内已有新药获批临床试验
作者：清华大学 晨光
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2019年至今，国内在干细胞治疗脑出血后遗症的临床转化取得了一定的进展——临床招募以及新药临床试验申请不断传来好消息。
2019年解放军总医院第七医学中心顺利开展的干细胞临床研究项目——《神经干细胞脑内移植治疗缺血性脑卒中致瘫的II期临床研究》发布了招募脑梗后遗症患者的信息。这个项目将神经干细胞产品植入到患者的脑梗病症周边，以达到修复脑梗导致的组织损伤和运动功能障碍的目的。
2020年，国家药品监督管理局药物审评中心批准了间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的临床试验申请。同年，由北京天坛医院等机构联合开展了评估缺血耐受人骨髓间充质干细胞（it-hMSC）治疗缺血性脑卒中后遗症的Ⅰ/Ⅱa期临床试验，对于中国干细胞治疗脑卒中后遗症的研究将起到积极的推动作用。
在干细胞治疗脑出血后遗症取得临床进展之际，也有很多读者向我们留言表达了对干细胞治疗脑出血后遗症的关注。
今天我们就从干细胞发挥作用的机制以及获得的临床数据来看看干细胞治疗脑出血后遗症的进展。
脑出血后遗症的治疗现状
脑出血，这三个字带给人的恐惧和压力不亚于癌症。脑出血发病迅速剧烈且没有预兆，脑溢血的早期死亡率很高，约有半数病人于发病数日内死亡，幸存者中多数留有不同程度的后遗症。
图片来自视觉中国
后遗症包括不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等，身边离不开人的照顾。后遗症的治疗过程缓慢且漫长，不仅仅患者自己的身体和心理承受巨大的压力，也给患者家庭带来沉重的经济负担和生活压力。
目前临床上针对脑出血后遗症的治疗主要分为药物治疗和康复治疗，药物治疗主要是一些改善脑循环代谢以及活血作用的药物，康复治疗主要是功能性的康复治疗。
现有的治疗方式针对脑出血后遗症的效果并不理想，已有的研究结果表明，药物和手术对中晚期脑出血后遗症患者疗效并不明显，临床上缺乏有效的治疗手段。
近年来兴起的细胞治疗作为一种安全有效的治疗手段渐渐进入人们的视野，科学家试图通过开发出新的治疗手段去对抗这类让人饱受折磨的疾病。
图片来自文献[2]
造成脑出血后遗症的根本原因是出现脑部功能的损伤。传统的治疗方式在于无法修复受损的神经，干细胞具有再生修复的天然特性，利用这种特性可以尝试修复由于脑出血造成的脑部功能损伤。
利用间充质干细胞的旁分泌作用来治疗脑出血后遗症
间充质干细胞已经被证实拥有强大的旁分泌作用，能分泌多种活性细胞类营养因子，如OMP、神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子等，这些营养因子可帮助修复受损的神经细胞[3]。
图片来自文献3
目前还有一种策略是利用间充质干细胞分泌的外泌体来治疗脑出血后遗症。在对于神经系统受损部位的治疗中，由于血脑屏障的存在，很多大分子化学药物无法运输到中枢神经系统发挥作用，而外泌体以其体积微小、可装载脂质、蛋白、核酸等信号物质的特点，对脑血管病、阿尔茨海默症、癫痫、脊髓损伤等疾病具有组织修复的功效，逐渐成为治疗神经系统疾病的重要工具[4]。
并且已经有多项动物模型实验表明，间充质干细胞外泌体具有可以维护神经元数量，减少神经元凋亡；促进神经突触的重塑和神经突的生长等功能。
图片来源于文献5
利用间充质细胞的分化特性治疗脑出血后遗症
利用间充质干细胞进行诱导分化为成熟神经细胞，进行损伤部位的修复，实验证据表明超急性期脑出血小鼠模型静脉内间充质干细胞移植能够减少初始神经功能恶化，减少出血量并促进功能恢复。
间充质干细胞还能够提供神经保护作用，减少神经细胞的凋亡。移植的间充质干细胞还具有分化为神经细胞的潜力，分子生物学实验证明移植间充质干细胞后抗凋亡蛋白以及营养因子的表达增加[6]。
图片来自文献[6]
国内干细胞治疗脑出血后遗症取得临床疗效
关于干细胞治疗脑出血后遗症的临床试验国内外都有多项研究正在进行或已完成，初步结果证明了间充质干细胞治疗的安全性和有效性。
关于使用干细胞治疗脑出血的临床实验最早可追溯到15年前。早在2006年的一项研究发现，一位患者入院时诊断为植物状态,左侧基底节区脑出血( 后遗期)，间充质干细胞移植后约 2 月, 患者出现指令动作, 且重复性好, 基本脱离植物状态，脑电图从中高度异常好转为中度异常。患者恢复时间正和间充质干细胞迁徙、 分化并与脑细胞整合的时间一致, 初步表明该患者脱离植物状态和神经功能恢复正是移植的自体间充质干细胞的治疗作用[7]。
图片来自视觉中国
在2009年，由广东省佛山市第二人民医院神经外科完成的3例应用神经干细胞移植治疗脑出血后遗症，结果发现神经干细胞移植对改善脑出血后遗症有效，患者生存质量提高[8]。
2012年，解放军第251医院进行了更大样本量的临床试验，脑出血患者 45 例按照入院单双日分为 2 组，治疗组 22 例，对照组 23 例。所有患者常规处理10-18天后，仍存在不同程度的后遗症，治疗组通过介入途径行人脐带间充质干细胞移植及康复治疗，对照组仅给予康复治疗。
对所有病例进行了长达 12 个月随访。结果表明脐带间充质干细胞体外培养后移植治疗脑出血后遗症，无特殊不良反应，配合综合康复治疗可达到功能恢复的较好效果[9]。
图片来自文献[9]
展望
前期多项临床实验的结果都传递出了这样的信息：间充质干细胞治疗脑出血后遗症是安全和有效的。但治疗手段的研发过程从来就不是一蹴而就的，还需要更全面的临床证据来确保治疗的可靠性，包括需要探讨不同人群、不同程度和不同时期脑出血患者的治疗效果，以及不同来源的间充质干细胞的制备和使用等等，还有许多问题亟待研究解决，离大规模的普及应用还有很长的路要走，但有理由相信，随着科学研究的不断进展，总有一天，间充质干细胞会成为人类对抗脑出血后遗症的有力武器。
参考文献
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https://scopeheal.com/cerebral-hemorrhage/
【2】Zhu W，Gao Y，Wan J，et al. Changes in motor function， cognition，and emotion-related behavior after right hemispheric intracerebral hemorrhage in various brain regions of mouse［J］. Brain Behav Immun，2018，69：568-581.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5857479/
【3】Jo H，Jung M，Seo DJ，et al. The effect of rat bone marrow derived mesenchymal stem cells transplantation for restoration of olfactory disorder［J］. Biochem Biophys Res Commun，2015，467 （2）：395-399.
https://sci-hub.se/10.1016/j.bbrc.2015.09.142
【4】王童,刘阳,朱业淘.骨髓间充质干细胞治疗脑出血后神经功能障碍的研究进展[J].四川精神卫生,2019,32(06):573-576.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2020&filename=XDKF202019019&
【5】SHEN H, YAO X, LI H, et al. Role of Exosomes Derived from miR-133b Modified MSCs in an Experimental Rat Model of Intracerebral Hemorrhage. J Mol Neurosci. 2018;64(3):421-430.
https://sci-hub.se/10.1007/s12031-018-1041-2
【6】Wang SP，Wang ZH，Peng DY，et al. Therapeutic effect of mesenchymal stem cells in rats with intracerebral hemorrhage：reduced apoptosis and enhanced neuroprotection［J］. Mol Med Rep，2012，6（4）：848-854.
https://sci-hub.se/10.3892/mmr.2012.997
【7】丁新生,李晓波,丁海霞,贾鹏,马虎龙,张耀军.自体骨髓间充质干细胞移植治疗脑出血后植物状态1例[J].南京医科大学学报(自然科学版),2006(01):72.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFD2006&filename=NJYK200601020&v=a4
【8】陈保忠,张卫华,郑志.神经干细胞移植治疗脑出血后遗症[J].中国实用医药,2009,4(25):12-13.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFD2012&filename=XDKF201214044&v=JP
【9】袁进国,冯斌,曹藏柱,韩树生,孙印臣,刘建玲.脐带间充质干细胞移植并康复治疗脑出血后遗症1年随访[J].中国组织工程研究,2012,16(14):2656-2660.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFD2012&filename=XDKF201214044&v=JP
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