探秘抗生素
历史长河中，人类与细菌亦敌亦友，抗生素的发明，让人类傲视感染，但得意欢呼战胜“敌菌”的霎那间，却因其滥用，使“敌菌”进化耐药，并误伤益生“友菌”。外患内忧，失控失衡，人类不得不仓促迎战超级“敌菌”，避免残害“友菌”。
抗生素问世以来，曾经大大降低感染性疾病的死亡率。由此，成为人类对抗感染的法宝。半个多世纪以来，全球已有十余类抗生素先后上市，超过200种被应用于临床。抗生素的发现是20世纪最辉煌的医药成就。人类挥舞着抗生素这个得心应手的武器，却未曾料到隐患已经埋下。
在漫长岁月中，人类与微生物共同进化，亦敌亦友。有些微生物的基因甚至融入了人类的基因组，这些“外来基因”占到了人类DNA的0.7%。人体内的细胞90%是微生物，只有10%是自身细胞。每个人身上的微生物数量超过90万亿，其中绝大多数是人体的朋友，帮助我们消化食物、产生人体必需维生素，还帮助我们调节免疫系统、抵御有害微生物的侵害。这种人体有益菌群受到抗生素影响而长期改变，甚至会增加我们对某些疾病的易感性。滥用抗生素会使肥胖、1型糖尿病、炎症性肠病、过敏和哮喘发病率显著增加，在一些人群甚至增长两倍多。抗生素，特别是青霉素，在很多国家被常规给予1/3～1/2的孕产妇。
采访 高福 院士（中国疾控中心主任）：
“其实抗生素呢就是一种微生物为了自己的生存生产一种去抗其他微生物的这么一种物质，这就是抗生素。我们一直提倡不要滥用抗生素，就是说当你需要的时候呢还是必须有的，但是如果说不是特别必须呢鼓励大家还是不要用抗生素。”
采访 黄怡 教授（上海长海医院感控科主任）：
“那么所谓的滥用就是原来不该用的地方用了，或者原来只该用一个药的用了两三个药，或者原来疗程到了就应该停的，你无限期的用下去。（或者）该足量疗程的时候不足，这个时候再出现的感染反倒出现了耐药菌感染。”
1945年弗莱明在诺贝尔获奖演讲中就预言了抗生素耐药性的问题。他说：“在不久的将来，青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容易会减少剂量，不足以杀灭体内所有的细菌，从而使细菌产生耐药性。”这种情况不幸被弗莱明言中。
2008年1月，瑞典一家医院接待了一名前来求医的60岁印度裔男子。医生很快就做出了诊断，尿路感染——一种很常见的疾病，吃上抗生素一周左右就能好。然而，让医生们所料未及的是，他们用遍了手头所有的抗生素，病人的感染丝毫未见好转。取来病人的尿样培养后，研究人员发现了一种肺炎克雷伯氏菌，这株细菌对多种抗生素耐药。
这就是令全世界风声鹤唳的超级耐药菌初次登场，并通过细菌体内携带遗传物质的载体——质粒，传播耐药性。英国的沃尔什教授在《抗菌物和化学疗法》期刊上发表了一篇关于超级耐药菌耐药机制的研究文章，在论文结尾处，沃尔什教授警告说：“在一个抗生素处方滥发的国家（印度），人们必须警惕这种质粒的快速传播。”
事实很快印证了沃尔什教授的预言。短短一年，超级耐药菌便漂洋过海、四面开花，出现在英国、美国、澳大利亚、以色列、巴西、希腊等国家，甚至连中国香港也传来了魅影曾经现身的医疗记录。
抗生素滥用导致的后果触目惊心，虽然新的耐药细菌产生只要短短的2年，但是，人类为了寻找治病救人的抗感染良方，却在漫长的黑暗时代摸索了几个世纪。
在细菌独步天下的黑暗时代，一个微不足道的伤口，足以导致一次致命的感染；一口不洁净的水井，足以引发一场前所未有的瘟疫。人们对这些致病的细菌，几乎一无所知。
1791年12月5日，距离圣诞节还有20天，音乐史上伟大的天才音乐家莫扎特被病魔击倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人间。那个冬天的维也纳城，许多年轻男子死于与浮肿相关的疾病，莫扎特也不例外。在官方登记簿上，死亡原因写着“发烧和皮疹”。莫扎特到底患有什么疾病？死亡的真相究竟是什么？
2009年，美国《内科学年鉴》刊发了荷兰、奥地利与英国学者的研究报告，人们才得知一个惊人的结论：莫扎特可能死于链球菌感染引发的肾衰竭。
大自然用隐晦的方式向人类提示着她的秘密。无数探索者夜以继日地研究，希望能找到征服感染的方法。
在华夏大地上很早就已经开始用麦曲治疗消化系统疾病。而近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败麦子上的“红米霉”，说明中国古人早已用微生物及其产物治疗疾病。
在人类和致病微生物的角力中，中国宋朝时发明的人痘，在预防疾病的疫苗领域留下了浓墨重彩的一笔。把天花病人愈后的痂皮被磨成粉，用一根银管吹入被接种者的鼻子，这种简便宜行的方法，开创了世界主动免疫的先河。数百年后的1796年，英国医生爱德华·詹纳发明了牛痘，得益于疫苗，人类第一次消灭了一种传染病——天花。1879年，法国科学家路易·巴斯德第一次针对一种细菌发明了疫苗，这就是减毒霍乱疫苗，此后，炭疽疫苗、伤寒疫苗等相继问世。
尽管疫苗已问世，但直到20世纪，基于列文虎克、科赫和巴斯德的伟大成就，人们才认识到感染的元凶是各种各样的微生物。细菌、病毒、真菌、放线菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体，微生物家族成员众多，几乎占据了世界的各个角落，而其中传播力极强的致病微生物对人类来说不啻于一场灾难。
可怕的疾病终于在19世纪末和20世纪初形成了世界大流行。直到德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）实验到第606种化合物，这才发现了对梅毒螺旋体具有极强杀伤作用的化合物砷凡纳明，这种药物后来在市场上被称为洒尔佛散（Salvarsan），简称606。
令人遗憾的是，606只对螺旋体起作用，至于其他微生物，人们只能另想办法。20年后，机会终于再次降临。
1928年9月28日一个普通的星期五。英国细菌学家亚历山大·弗莱明一直在研究威胁人类健康的葡萄球菌，就在这个早上，在查看因放暑假而放置在一旁的培养皿时，他无意中发现，一只未经刷洗的培养皿中长出了霉菌。使弗莱明感到惊讶的是，霉菌的周围似乎有一个禁区，原本生长在周围的葡萄球菌落发生了部分溶解。
于是他将霉菌分泌的液体收集起来，稀释不同倍数，放到金葡菌的培养皿中。这种“霉菌液”稀释至800倍以上的时候，仍可以将金葡菌全部消灭。而这个霉菌就是青霉菌。
弗莱明的“青霉素”，后来成为了人类战胜病菌最神奇的武器。1929年，弗莱明将他的重大发现写成论文发表在《英国实验病理学期刊》上。遗憾的是，青霉素并没有引起科学家们的兴趣，因为那时，整个医学界正在关注磺胺药物的研究。
在抗生素被发现之前，人们依靠另一种药物磺胺化合物，来治疗身体炎症与感染。磺胺化合物是一类有着相似结构的化合物的总称。也许是因为第一次世界大战给德国带来的巨大创伤，德国化工巨头法本公司意识到磺胺化合物可能蕴藏着巨大的军事和经济价值，开始了磺胺的专项研究。
1932年，多马克将目标对准了磺胺化合物中的百浪多息。研究人员发现，百浪多息不仅能控制丹毒等疾病，还能治疗一战战场上最凶恶的杀手——葡萄球菌败血症。
这个神奇的药物，将感染死亡率由25%降至4.7%。
1935年，多马克公布了研究成果，后续临床研究表明，磺胺具有广泛的抗菌范围，能控制一系列细菌导致的感染性疾病。
在征服致病菌的战斗年表上，多马克的发现意味着，人类对致病菌的第一波攻击已经开始了。
采访 肖飞 教授（《康复·生命新知》采编总监）：
“1936年，当时美国的总统罗斯福，他有一个22岁的儿子，不幸感染了链球菌，这个时候白宫的医生束手无策。他在征求总统夫人意见后，白宫的医生将磺胺药缓慢的注射到小罗斯福的体内，第二天小罗斯福出现了康复的迹象，第三天几乎完全恢复了健康。这时候纽约时报做了大篇幅的报道，题目为'神奇的药物挽救了总统儿子的生命’。”
一时间，成千上万吨各种剂型的磺胺药物疯狂地涌入医疗市场。作为人类历史上首次出现的抗菌利器，磺胺的确未负众望，一次次地将垂死的感染病人从死亡边缘抢救回来。无论是医生还是患者，都因这剂万能药的神迹而疯狂。
然而，人类很快因自己的贪婪和愚昧受到了惩罚。1937年，美国爆发了磺胺的集体中毒事件，直接死亡人数过百。这种磺胺药物由美国田纳西州一家生产兽药的小工厂所生产，为了更易于儿童服用，磺胺药物被溶于二甘醇中制成甜的液体，命名为磺胺酏剂（Elixir of Sulfanilamide），销往各地。但是该公司没有检测溶剂及终产物的毒性，几周的时间里造成100多人死亡，其中大多数是儿童。这一事件触怒了美国公众和国会。1938年6月15日，罗斯福总统签署了食品药品化妆品法，要求药品在进入市场之前需先进行安全性试验。更严重的是，耐磺胺菌种很快就出现了。磺胺曾经炫目的光彩还是无法逆转地暗淡了下去。
1939年9月，第二次世界大战爆发。
德裔英籍生物化学家钱恩为躲避纳粹对犹太人的迫害，来到了英国。独具慧眼的他，从纷纭繁杂的资料中发现了10年前弗莱明青霉素实验的记录，他敏锐地察觉到：这是一份可能拯救无数人性命的伟大发明，于是他找到了同在牛津大学工作的澳大利亚病理学家弗洛里，一起开始了对青霉素的重新研究。经过大批科学家的通力合作以及无数次的实验室研究，他们终于用冷冻干燥技术将青霉素分离、提纯，并于1941年首次进行了临床试验。
在美国基金会的资助下，青霉素的大批量生产成为现实，青霉素源源不断地从制药厂的流水线上产出。青霉素大规模应用之初，多数医生对它的药效深表怀疑，仍习惯性地首选磺胺。1944年，盟军在法国诺曼底登陆，青霉素救治了无数迎着德军炮火登陆而负伤的盟军士兵，从而一举超越了磺胺的地位。一幅盟军的宣传画在当时广为流传，画上写着：感谢盘尼西林，它让伤兵安然返家。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩被共同授予了诺贝尔生理学及医学奖。
短短几十年里，无数科学家投身于细菌学的研究中。尽管青霉素对多种革兰氏阳性、阴性菌有效，然而它却对结核杆菌无可奈何。曙光出现在1942年，美国微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼从放线菌中分离出了链霉素，给结核病人带来了福音，成为人类抗传染病史上的一个转折点。瓦克斯曼也因此获得1952年诺贝尔生理学和医学奖，成为被人们怀念的抗生素元勋之一。
以链霉素的发现为起点，科学家们从放线菌中陆续发现了新霉素、土霉素、红霉素和四环素。1961年以后，大量半合成的头孢菌素不断出现，临床疗效也更为突出。20世纪80年代后期，吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等人工合成的喹诺酮类抗菌药物迅速发展，并被广泛用于临床各种感染。而且，科学家发现抗生素作用广泛，除了抗菌外还可抗肿瘤、抗病毒、抗原虫和寄生虫，也可以抑制人体的免疫反应而被应用于器官移植手术中。
但比抗生素发展更快的，是耐药菌的进化。
采访 黄怡 教授：
“达尔文的进化论确实是非常非常有道理，就是说我们人在进化。人类进化，微生物它也在进化，而且说实在我们人类要更新换代，10年20年甚至几百年才能够有更新的进化，而这些微生物的进化，它只要几个小时、几天就完成了。”
细菌分裂繁殖的过程就像工厂的大规模生产，产品成千上亿，其中会产生部分基因变异的“适应者”。当病人长期使用抗生素后，敏感细菌被杀死，剩下的“适应者”就成为耐药细菌。当耐药菌和药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，许多原本对人类并无大害的普通细菌开始演化为难以消灭的“超级细菌”。细菌耐药一旦形成，不论感染在哪一个人身上，抗生素都不再能杀灭或抑制它们。
采访 黄怡 教授：
“我还真的会诊过这种病人，就是活生生的看着我该用的药，能想的药就很少。两联三联用上去都没效的这种，看着就觉得医生特无奈，就知道敌人是谁，我就没有武器对付它，这种情况真的有。”
毫无疑问，只要有抗生素出现的地方，就会有耐药菌出现，而滥用抗生素的地方更容易产生耐药性。
2011年，加拿大研究人员从距今3万多年前的古地质层土壤样本中分离出了包括放线菌在内的多种古细菌菌种，从它们的DNA中分离出了抗药基因，包括针对青霉素、四环素和万古霉素的基因，首次证明了抗药性是一种自然现象，在临床运用抗生素带来的选择性压力出现之前就存在。
在细菌进化的过程中，抗药性与天然抗生素一直维持一种共同进化的模式，在抗生素带来的进化压力下，抗药菌株随时会脱颖而出，没有哪种抗生素会永远有效。
扼制这种势头，还有一个更隐蔽的领域需要关注：畜牧养殖业。
采访 李德发 院士（中国农业大学教授）：
“关于抗菌素为什么要使用呢?在养猪业里面，要使猪能控制它的疾病，增加它的免疫力，那么它身体健壮了，长得才会好。所以从一开始有饲料工业发展，饲料里面就使用抗菌素。”
早在20世纪40年代左右，科学家们就认识到抗生素有助于动物生长，在农场，持续地给予牲畜多种抗生素，可使牲畜只要较少地进食就可迅速增重，并且抗生素给予得越早，这一效果就越明显。
采访 李德发 院士：
“但是抗菌素种类很多，有些确实是不好。饲料的安全是国家和全民，和我们科学家共同关注的一个大问题。”
给予牲畜抗生素促长的做法饱受社会诟病。2006年，欧洲明令禁止了该行为。
在我国很多居民家里，抗生素成为常备药，一有身体不适，先吃几粒消炎药再说，而被称为消炎药的往往是头孢霉素、阿莫西林等抗生素。数据显示：中国年人均消费抗生素原料药约为138克；在中国住院患者中，外科患者使用比例居高不下。而真正需要使用抗生素的病人还不到20%。
采访 黄怡 教授：
“也是希望能够给老百姓有个科普，就让他们意识到这个抗菌药物不是维生素，不能随便用，一定要在医生指导下才会用，我觉得这是要一个全民意识的提高。”
2012年8月1日起，中国卫生部正式实施《抗菌药物临床应用管理办法》，这部被称为“史上最严限抗令”将建立抗菌药物临床应用分级管理制度，加大对不合理用药现象的干预力度，建立细菌耐药预警机制。
采访 高福 院士：
“这个对抗生素的耐药情况的监测和我们对这个整个传染病的监测是一样的。就说我们国家2003年以后建起了全国传染病监控网络，这个网络呢是非常有效的，我们对任何发生一个新的传染病，任何出现的一些新的这个耐药菌，我们的这个网都在我们网络直报系统，都可以从医院从地方报到我们这个CDC，所以我们都掌握这个情报，都是一个很好的这么一个大数据。”
抗生素耐药也是世界卫生组织重点关注的问题，并不断尝试多种举措以驱散这一笼罩全球的阴云。在第六十八届世界卫生大会（World Health Assembly）上，《抗微生物药物耐药性全球行动计划》 签署，旨在应对抗微生物药物耐药性问题，包括抗生素耐药性这一最紧迫的耐药趋势。2016年，第71届联合国大会在纽约召开高级别峰会，各国首脑承诺将协调多部门共同解决抗微生物药物耐药性的根本原因，尤其是人类卫生、动物卫生和农业部门。
此外，世界卫生组织已与被忽视疾病药物行动联合提出 “全球抗生素研究与开发伙伴关系” 倡议，鼓励通过国家、机构及企业间的伙伴关系进行研究和开发。到2023年的合作目标是，通过改进现有抗生素和加速引入新的抗生素药物。
细菌耐药成为全球公共健康领域的重大挑战，加强抗生素管理，减缓细菌耐药成为全球共同关注的、紧迫的工作任务之一。随之，中国14个政府部门联合发布了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020）》，让社会公众更负责任地寻求抗菌药物治疗，让医务人员更负责任地开具抗菌药物处方。
抗生素的历史不过90多年，而细菌在地球上已存在了几十亿年。抗生素让人类摆脱病痛，见证奇迹。但超级细菌的频现，新型抗生素研发后继乏力等问题，又将人类置于现代医学的困境。抗生素这把双刃剑始终高悬在人类的头顶，人类与细菌的战斗还将继续，与微生物共生存的故事还在谱写。
本文内容来自于科教片《探秘抗生素》，该片由中国科学院生命科学和医学学部、中央电视台科教频道、上海哥特网络技术有限公司合作完成，此片沿抗生素发展轨迹，描绘了人类抗击感染中无助、悲伤、兴奋、沮丧、无策、反思、行动的精彩画卷。2019年2月18日晚22:31分，该片在中央电视台科教频道（CCTV-10）播出。
推荐 · 阅读