【人物与科研】西安交通大学郭武生教授课题组：钯催化脱羧高效构建环状化合物反应研究
导语
许多天然产物以及药物分子中都含有机环状化合物，且有机环状化合物是有机合成中重要的中间体。因此，环状化合物的高效构建一直是有机合成化学的研究热点与前沿领域之一。然而，合成一些重要环状分子（如七元环等）的高效方法并不多，常用的方法需要多步反应，选择性较差且反应底物适用范围局限性大。因此，高效、高选择性地合成有机环状化合物依然面临许多挑战。近期，西安交通大学郭武生教授课题组在该领域取得了一系列重要成果。
郭武生教授及其课题组简介
郭武生教授（课题组合影右一），2014年博士毕业于西班牙巴塞罗那自治大学化学系。2014年9月至2018年2月在西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）从事博士后研究工作。2018年3月加入西安交通大学前沿科学技术研究院，任教授、博士生导师，2018年和2019年分别入选陕西省和国家级人才计划。目前课题组主要从事过渡金属催化脱羧反应的研究工作，秉承高效、安全的合成理念，为复杂环状化合物及胺类化合物的高效构建探寻解决方案。
前沿科研成果
利用钯催化脱羧环化高效构建五元、七元碳环、氮杂环庚烷及多取代吡咯
环状化合物在药物和新材料合成中具有非常重要的应用，这类化合物的高效多样化合成受到了化学家们的广泛关注。课题组近期设计并合成了一类新型的乙烯基环状碳酸酯1作为底物，由于末端双键的引入，使其在钯催化下形成不同的两性离子中间体T（图1）。课题组通过深入研究该碳酸酯的反应性，发现利用钯和路易斯酸共催化体系，碳酸酯1与1,3,5-三嗪类底物反应可得到氮杂环庚烷类结构；在合适的钯催化剂和配体的存在下，碳酸酯1与迈克尔受体作用可选择性生成带有季碳中心的环戊酮或环庚酮类产物；在钯催化剂的作用下，碳酸酯1亦可与胺类化合物反应得到系列结构可调控的多取代吡咯（图1）（Org. Lett. 2021, 23, 351-357）。
图1.钯催化乙烯基环状碳酸酯脱羧环化反应的研究
该课题组利用新设计的乙烯基碳酸酯和1,3,5-三嗪反应，在经过对反应条件的优化后，发现以三氟乙酸钯和双膦配体L1为催化剂，外加催化量的三氟甲磺酸银的条件下，反应以[5+2]环加成方式实现了一系列N-芳基氮杂环庚烷产物的合成。作者先后考察了该催化反应对不同芳基和烷基取代的1,3,5-三嗪以及乙烯基碳酸酯的底物适用性。结果显示，该反应对各类不同电性、取代位置及含有杂环的官能团均表现出较好的兼容性，能够获得良好到优秀的产率。随后作者通过与汕头大学党丽教授课题组合作，通过DFT计算进一步揭示了该催化体系如何选择性生成[5+2]环加成产物而非常见的[3+2]环加成产物。最后作者将所生成的氮杂环庚烷产物通过进一步转化，可以实现普罗庚嗪（Proheptazine）衍生物的合成。该方法具有反应条件温和、底物适用性广且仅产生二氧化碳副产物等优点（图2）（Organic Chemistry Frontiers, DOI: 10.1039/D1QO00070E）。
图2.钯/Lewis酸体系下生成N-芳基氮杂环庚烷类产物
在研究新合成的乙烯基环状碳酸酯与迈克尔受体类底物反应的过程中，作者发现以四三苯基膦钯和L2为催化剂时，通过一系列对反应温度、溶剂以及添加物的筛选，反应可以较高收率选择性生成环庚烯酮类产物。值得注意的是，混合溶剂的比例和分子筛的加入对该反应的收率影响很大。在最优条件下，作者对底物的普适性进行了研究，发现无论是环状碳酸酯还是迈克尔受体均有很好的官能团耐受性。随后，作者使用四（三苯基膦）钯作为催化剂，在合适的混合溶剂和反应温度条件下，反应可以较高收率和良好的非对映选择性得到α位带有季碳中心的多取代环戊酮类产物（图3）（Org. Lett. 2021, 23, 351-357）。
图3. 动力学控制的钯催化脱羧的[5+2]和[3+2]环加成反应
作者最近还报道了一例环状碳酸酯1与胺类化合物的[4+1]环化反应性研究。作者发现在合适的钯催化剂和配体条件下，不同取代的环状碳酸酯和一系列胺类化合物反应可以得到结构可调控的吡咯分子。该反应在室温以及无需无水无氧的条件下进行，无论是不同芳基或者烷基取代的环状碳酸酯还是芳胺或烷基胺均可以中等到定量的收率得到目标产物。随后，作者还尝试合成了乙烯基上引入不同取代基的环状碳酸酯，反应在标准条件下可以得到四取代或者全取代的吡咯产物（图4）（Org. Lett. 2021, 23, 2013-2018）。
图4. 钯催化脱羧的[4+1]环化反应构筑多取代吡咯
这三个研究成果近期先后发表于 Organic Letters（Org. Lett. 2021, 23, 351-357），Organic Letters （Org. Lett. 2021, 23, 2013-2018）和Organic Chemistry Frontiers （DOI: 10.1039/D1QO00070E），论文的第一作者分别为闫碧维、左淋洪和刘腾。上述研究工作得到了西安交通大学启动基金、陕西省和国家高层次人才计划的资助。