得诺奖、治肿瘤、降低化疗骨髓抑制……生命密码CDK未来可期
找药宝典 昨天
诺贝尔奖作为科学界的最高荣誉，已经走过了一个多世纪的漫长历程。在肿瘤治疗史上，也有一些诺奖级疗法。其中CTLA-4和PD-1的发现者就获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，如今免疫治疗治疗已经成为肿瘤治疗中大热的疗法。很少有人知道的是，20年前的2001年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现细胞周期的关键调控因子CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）的三位科学家，而这一发现，也敲开了肿瘤治疗的另一扇门，“神药”诞生记第二期，我们聊聊生命密码——CDK。
破解生命密码 斩获诺贝尔奖
2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。
在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。
打破乳癌治疗瓶颈
三大CDK4/6i助力晚期乳癌生存期翻倍
HR /HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR /HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。
01
palbociclib
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准palbociclib上市。在关键的PALOMA-2研究中，palbociclib联合来曲唑VS来曲唑一线治疗HR /HER2-晚期乳腺癌的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.8个月和14.5个月（HR=0.58 ，95％CI，0.46-0.72，p <0.001）。同样，PALOMA-3研究表明，palbociclib联合氟维司群VS氟维司群在接受一个或多个以前治疗方案中进展的患者中，mPFS分别为 9.2个月和3.8个月，（HR= 0.42 ，95％CI 0.32-0.56，p <0.001）。
目前,FDA已经批准四个适应症：
2018年7月31日，哌柏西利正式获得中国国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后HR 、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。
02
Ribociclib
2017年，基于MONALEESA-2研究的中期分析结果，ribociclib被FDA和EMA批准。在这项随机、安慰剂对照的III期临床试验（n = 668）的第二次中期分析，比较了Ribociclib联合来曲唑VS来曲唑治疗HR /HER2-晚期乳腺癌，两组mPFS分别为25.3个月 vs 16个月（HR =0.57 ，95％CI 0.46-0.70，p <0.001）。在MONALEESA-3研究的基础上，2018年ribociclib适应症扩大到与氟维司群的联合应用。这项研究表明，将ribociclib加入氟维司群治疗可使mPFS从12.8个月提高到20.5个月（HR= 0.60， 95％CI 0.48-0.73，p <0.001），并延长了中位总生存期（40.0个月vs未达到）。然而，HR =0.72 ，95％CI 0.57-0.92，p = 0.005。
FDA批准的ribociclib有两种规格，分别为ribociclib单药和ribociclib与来曲唑的联合包装，适应症如下，但该药物尚未在中国上市。
03
Abemaciclib
FDA在2017年批准的第三种CDK4 / 6抑制剂Abemaciclib上市。在MONARCH-3研究中，abemaciclib与安慰剂相比增加了mPFS（14.7个月vs未达到，HR 0.54 ，一线试验中与阿那曲唑或来曲唑联用的95％CI 0.41-0.72，p <0.001。MONARCH-2研究表明二线治疗中，Abemaciclib与氟维司群合用优于安慰剂，mPFS分别为16.4和9.3个月（HR=0.55,95%CI,0.45-0.68,P<0.001）。
2020年12月31日，阿贝西利在中国正式获批用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。包括一线和二线：
一线治疗（内分泌治疗敏感/未经治患者）：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
二线治疗（内分泌治疗耐药患者）：与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
获批小细胞肺癌 减少化疗骨髓抑制
2021年2月12日，FDA批准了G1 Therapeutics公司的trilaciclib，用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率。Trilaciclib是一种CDK4/6抑制剂，也是首个获批用于该项疗法的CDK4/6抑制剂，可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6来保护骨髓细胞免受化疗的损害。
小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一，约占整体肺癌发病率的15%-20%。2020年6月15日，FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁）注射剂上市，用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药，但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。此后，O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症。化疗成了小细胞肺癌患者常用的治疗手段，而化疗后常常会出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，这样的血常规结果称之为骨髓抑制。
广泛期小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究（Study 1:G1T28-05; Study 2: G1T28-02; Study3: G1T28-03）荟萃分析显示，245例患者在化疗前接受静脉输注trilaciclib或安慰剂。结果显示接受trilaciclib的患者发生重度中性粒细胞减少的几率较低。出现严重中性粒细胞减少的患者症状持续时间更短。主要不良反应是疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症等。
治疗神经胶质瘤 FDA、
欧盟双双授予孤儿药称号
2021年3月11日FDA授予CDK2 / 4/6抑制剂NUV-422孤儿药物称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。NUV-422是一种抑制CDK 2/4/6的有效和选择性的小分子。在临床前试验中，该制剂表现出穿透血脑屏障的能力。早期试验表明，NUV-422可能有助于治疗中枢神经系统原发性肿瘤，包括占成人原发性脑肿瘤75%的恶性胶质瘤。
2021年4月6日，甘李药业宣布收到欧盟委员会的正式书面回函，授予其在研CDK4/6 抑制剂GLR2007孤儿药资格认定，用于治疗胶质瘤。
GLR2007 是甘李药业自主研发的一款创新型小分子CDK4/6抑制剂，拟用于包括脑胶质瘤在内的多种晚期实体肿瘤治疗。该药已于 2020年7月在美国开展 I 期临床试验，于 2020年9月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的恶性胶质瘤，2020年11月在中国国家药品监督管理局的临床试验申请获得受理，2021年1月获得FDA 授予快速通道资格。
无限可能 未来可期
目前，针对临床上的CDK4/6抑制剂，除了内分泌型乳腺癌，还有更多处于临床前开发阶段，如三阴乳癌、卵巢癌和实体瘤等。
表1.批准用于临床或临床开发的CDK4 / 6抑制剂
国内方面，诺华的Ribociclib进度最快，当前已经处于III期阶段。2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得NMPA暂时性批准成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药,先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理,复星医药、海正药业等多家仿制药企业布局。3 月 17 日，CDE 官网显示，恒瑞医药的 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 片联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌的适应症拟纳入突破性治疗，CDK4/6抑制剂已经成为乳腺癌领域的下一个黄金赛道，而trilaciclib的获批也让CDK4/6抑制剂拓展其他肿瘤适应症成为可能，未来可期~
参考资料
1.Groenland SL, Martínez-Chávez A, van Dongen MGJ, Beijnen JH, Schinkel AH, Huitema ADR, Steeghs N. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Cyclin-Dependent Kinase 4 and 6 Inhibitors Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib. Clin Pharmacokinet. 2020 Oct 8. doi: 10.1007/s40262-020-00930-x. Epub ahead of print. PMID: 33029704.
2.FDA官网
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