恶性腹膜间皮瘤的诊断与治疗
作者：大乘
恶性腹膜间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma,MPM)是唯一原发于腹腔浆膜间皮细胞的恶性程度极高的肿瘤，临床较为罕见，发病率为1/100万~2/200万，具有向上皮细胞和纤维母细胞双向分化的能力，因而从病理上可以分为上皮型，肉瘤型以及双相型这三类。
恶性腹膜间皮瘤的发病部分与石棉接触有关，但也一些属于病因不明。目前大量的研究认为，恶性腹膜间皮瘤的病因和发病机制可能与以下因素相关：①某些矿物质，如硅石粉尘、石棉类纤维；②慢性炎症刺激；③放射性物质；④病毒，猿病毒40（simian vacuolating virus 40，SV40）；⑤遗传因素；⑥其他因素，如有机化学物、药物因素等。因为随着全球石棉使用量在逐渐减少，但该病的发病率却未呈下降趋势，相反，有升高的趋势。但具体的病因和发病机制仍需进行更深入的研究。
诊断Diagnotics
腹膜穿刺活检是目前确诊PMM 的可靠方法之一，此法简便易行、创伤小，可提高诊断率，且可重复取标本送检，或可在超声、CT引导下穿刺，更加安全。恶性腹膜间皮瘤的最终确诊主要依赖于病理，但其病理组织结构较复杂，因此，对于标本的选取要求较高。国际上通用的《恶性间皮瘤病理诊断指导方针》，两阳、两阴联合诊断方法较为常见。BAP1、Glut1 和desmin是鉴别反应性和恶性间皮细胞增生的有效标志物，且无论是活组织检查还是细胞学检查，BAP1丢失似乎都可以诊断间皮瘤。一项小样本的研究发现，胚系BAP1突变者与未突变者相比，5年生存率分别为47%vs6.7%，胚系突变者5年生存率是未突变者的7倍，显示胚系BAP1突变是一个较好的预后因素 。
治疗Treatments
铂类联合培美曲塞是恶性腹膜间皮瘤的首先药物。一项回顾性研究中分析了2001 年1 月至2016 年7 月在国家癌症中心医院接受顺铂加培美曲塞一线化疗的29例恶性腹膜间皮瘤患者的生存率，客观有效率为38%，中位无进展生存期和总生存期分别为7.1个月和15.4个月。抗血管生成药贝伐单抗在胸膜间皮瘤中能提高化疗的有效率，那么贝伐单抗在腹膜间皮瘤中是否也能取得类似的作用呢？一项对比贝伐联合培美曲塞加顺铂组（223例）和培美曲塞加顺铂单纯化疗组（225例）随机对照研究，发现患者的中位PFS延长了2月（18.8vs16.1月），证实了贝伐单抗在腹膜间皮瘤治疗中的价值。
细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC），目前被认为是治疗恶性腹膜间皮瘤的首选方法。国外的一项回顾性研究指出CRS/HIPEC 对于恶性腹膜间皮瘤治疗中，其平均总生存率为53个月，5年生存率为47%，并且认为完整的细胞减少是唯一可能的生存预测。Verma等报道197例CRS与216例 CRS+HIPEC总生存期分别为21个月vs61个月。可见，HIPEC可延长CRS患者的生存时间。
国内世纪坛医院发表了最新的研究结果，该项研究纳入了近15年来的恶性腹膜间皮瘤病人90例，行CRS+HIPEC，中位生存时间为19.5个月（95% CI:6.0-33)。OS相较国际上的数据为低，可能与纳入研究的病人PCI指数较高有关。
小分子靶向药在很多肿瘤中取得的成绩非常靓丽，但在腹膜间皮瘤的治疗中，只有尼达尼布显示出一定的疗效，阿昔替尼、索拉非尼以及伊马替尼均未能使患者获益。在一项Ⅱ期临床研究中[28]，与安慰剂组对比，尼达尼布（nintedanib）组患者中位PFS为9.7月；中位OS为20.6月，显示出一定的疗效，目前正在进行Ⅲ期临床研究。虽然多项研究证实PI3K/mTOR通路的过度激活与间皮瘤的发生相关，但PI3K/mTOR信号通路抑制剂（依维莫司）在临床研究中，恶性腹膜间皮瘤患者的生存均未得到明显改善。BAP1基因缺失可增加间皮瘤细胞对EZH2抑制剂的敏感度，EZH2抑制剂（tazemetostat）在Ⅰ期临床试验中已展示出对治疗BAP1缺失的晚期胸膜间皮瘤患者的良好临床前景。
免疫治疗在多种肿瘤中取得了一线治疗的地位，但在腹膜间皮瘤中尚未显示出超越化疗方案的优势。NIBIT-MESO-1临床研究纳入了40例胸膜或腹膜间皮瘤患者，接受曲美母单抗联合度伐鲁单抗，每4周一次，ORR为28%，中位PFS为5.7个月，中位OS为16.6个月。
康方生物的双抗药物（PD-1/CTLA4）AK104治疗间皮瘤在15例疗效可评估的患者中，客观缓解率 (ORR) 为25.0%，疾病控制率(DCR) 达到80.0%。最长缓解持续时间(DoR) 超过12.9个月。1名曾接受过抗PD-1治疗的病人 (6mg/kg) 疾病稳定持续时间为7.2个月。对于在剂量高于1mg/kg的受试者中，9个月的无进展生存率为54.5%。
恶性腹膜间皮瘤的病因病机仍不完全明确，临床表现无明显特异性，因发病隐匿、发病率较低在临床上多不被重视，误诊率较高，且目前仍未有准确的检测及诊断方法，使得该病早期诊断较为困难。目前恶性腹膜间皮瘤现有的治疗方式疗效欠佳，预后较差。未来治疗的突破方向应该是免疫治疗与细胞治疗，目前也有多项针对恶性间皮瘤的CAR-T细胞治疗临床，期待早日能突破。