刘彤:托伐普坦的指南推荐和相关临床证据·365医学网
导读
2019年10月11日，在北京国家会议中心召开的第十三届长城心脏病学会议期间举办了“排水利尿剂在心衰治疗中的作用”专题研讨会，会议由中国医学科学院北京协和医院张抒扬教授和解放军总医院第二医学中心骆雷鸣教授主持，首都医科大学北京安贞医院刘彤教授作了题为“心衰指南对托伐普坦的推荐及相关支持证据”的专题报告。刘彤教授主要介绍了《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》和日本《急性.慢性心衰诊疗指南2017年修订版》对托伐普坦的推荐及引用的临床证据。
2018中国心衰指南对利尿剂的推荐主要在“慢性HFrEF的药物治疗”章节中，慢性HFpEF和HFmrEF以及急性心衰的利尿剂使用方法均参见HFrEF相关章节。指南认为托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症患者疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，推荐级别由2014年的IIb提高到IIa。另外，难治性终末期心衰的治疗章节特别推荐托伐普坦用于控制体液潴留、纠正低钠血症、避免低钾血症的发生。
2018中国心衰指南对于托伐普坦的推荐来自于中国的临床证据，该研究有全国27家医院参加，入选了244个口服常规利尿剂治疗后仍有液体潴留的心衰患者，研究结果显示：无论血钠水平高低，使用常规利尿剂治疗后仍有体液潴留的患者，加用托伐普坦15mg/d，持续7天，可显著改善患者的体液潴留，显著降低患者体重，显著改善下肢水肿，改善颈静脉怒张，且安全性良好，没有严重不良反应，对血清钾浓度无明显影响；高钠血症发生率3.23％，略高于安慰剂组的1.67％，差异无统计学意义；停用后未出现体重迅速增长、体液潴留恶化或尿液减少等情况；托伐普坦作用不受性别、年龄、合并利尿剂种类等影响，且心衰越重效果越显著。该研究于2019年9月发表在《中华心力衰竭和心肌病杂志》的创刊期上。
日本指南对托伐普坦的推荐更为详细，在射血分数降低(HFrEF)、射血分数保留(HFpEF)、急性心衰和心肾综合征相关章节中分别推荐了托伐普坦并提供了相关证据。
在射血分数降低(HFrEF)章节中，托伐普坦的推荐级别为IIa,用于袢利尿剂等其他利尿药效果不理想的患者，为改善患者症状，住院时开始使用,并特别指出：入院后尽早给予血管加压素V2受体拮抗剂可预防肾功能恶化。
射血分数降低(HFrEF)的推荐证据主要来源于EVEREST、白璧和Jujo研究。EVEREST是托伐普坦心衰入组人数最多的研究，包括4133例心衰患者，该研究分为短期和长期两个研究，各有其终点。EVEREST短期研究是所有急性心衰急性期研究中唯一到达主要终点的研究；急性加重期心衰患者，加用托伐普坦后体重显著下降、呼吸困难和水肿症状得到改善。白璧研究也可称为“托伐普坦预防急性肾损伤(AKI)研究“，该研究显示重度急性失代偿性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦可防止急性肾损伤恶化并改善中期预后，该研究提示了使用托伐普坦时机也是获得良好结果的关键因素。Jujo研究是“托伐普坦与呋塞米头对头”研究，为随机对照研究，入选急性失代偿心功能IV级心衰患者，结果显示7.5mg托伐普坦与40mg iv呋塞米效果相当，但托伐普坦不激活神经内分泌激素、降低肾功能恶化发生率。
在射血分数保留心衰(HFpEF)章节中，托伐普坦的推荐级别也为IIa。日本指南认为对于射血分数保留心衰(HFpEF)减轻容量负荷是最重要的，托伐普坦应在住院时开始使用，出院后继续处方托伐普坦，这样可降低再住院率。数据来源于Imamura的研究，该研究显示，无论对于射血分数下降还是保留的心衰患者，加用托伐普坦均可减少再住院率。
心肾综合征章节推荐使用托伐普坦，引用证据主要为EVEREST亚组和AQUAMARINE研究。EVEREST心肾综合征亚组包含759个急性心衰同时BUN升高(＞20 mg/dL)、血压偏低(SBP＜105 mmHg)患者，对这类患者，加用托伐普坦后第一天即可进一步降低体重、纠正血钠、改善淤血症状，同时对血压和肾功能无不良影响。AQUAMARINE是个随机、对照研究，入选了220位急性心衰伴肾功能不良的患者(eGFR15~60 mL/min/1.73 m2),入院后6小时内随机，一组为常规治疗组，另一组每天加用托伐普坦15mg,连续2天，结果显示，托伐普坦组尿量更多、呼吸困难改善显著优于对照组，且对肾功能无不良影响。
急性心衰章节中，托伐普坦的推荐级别也为IIa,且是唯一A级证据的利尿剂，推荐用于袢利尿剂等其他利尿药效果不理想时的体液潴留及伴有低钠血症的体液潴留患者。其不仅引用了前面章节中所有的证据，还增加了袢利尿剂剂量减半研究。袢利尿剂剂量减半研究为多中心、前瞻性、随机研究，入选传统利尿剂治疗后仍有充血症状且肾功能不良(肌酐1.1mg/dL)的心衰患者，这些患者使用的袢利尿剂相当于40mg呋塞米或更高，或需要加用袢利尿剂以外的如噻嗪类或醛固酮受体拮抗剂。入院后3天为导入期内传统利尿剂剂量固定不变，导入期后随机分组，两组均加用托伐普坦，一组传统利尿维持原来剂量，另一组传统利尿剂在原来基础上剂量减半,结果显示：两组在尿量和体重减轻方面无差异，但是在肾功能方面却有显著差别，呋塞米剂量减半组肾功能显著改善。所以尽早加用托伐普坦、并尽可能减少呋塞米剂量是心衰治疗成功关键。
综上，在心衰大流行时代，托伐普坦是心衰治疗中必不可少的，急性期使用托伐普坦可改善淤血症状、保护肾功能、缩短住院时间，慢性期使用托伐普坦可防止再入院，从而减少医疗费用。
2019/11/6 9:02:30 访问数：1068
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