肺癌患者如何花最少的钱，获得最长的生存？
继心血管疾病之后，癌症成为全球第二大死亡原因。据调查，2013年癌症导致820万人死亡，其中由于疾病、残疾和死亡导致的1.963亿年健康生命损失。而且，在所有癌症类型中，肺癌是死亡的主要原因[3]。
庆幸的是，近年来分子靶向药物的出现，给非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了不小的改变。其中，被称为“钻石突变”——ALK重排/融合尤为突出。从肺癌患者中ALK靶点的发现到克唑替尼的上市只花了4年的时间，到现在为止已有第一代到第三代靶向药物，目前进入中国医保目录的只有克唑替尼与塞瑞替尼。
令人遗憾的是，大部分ALK阳性患者使用克唑替尼往往在不到一年的时间内出现耐药。第二代ALK抑制剂靶向药物的出现缓解了ALK阳性患者的耐药危机。但是，不少觅友认为好药应当留到最后用，他们在出现克唑替尼耐药后优先选择了化疗，反而把好药“珍藏”起来。
这样的选择真的正确吗？
对于ALK阳性患者在克唑替尼耐药后，到底该如何选择才是最佳的治疗顺序？说到底，我们考虑的不外乎这几点：疗效，安全性，以及费用。我们最期待的是：花最少的钱、受到最小的毒副反应、获得最好的疗效。
二线治疗ALK阳性NSCLC患者总生存期长达七年有余
ALK阳性NSCLC的治疗该如何排兵布阵，到底是克唑替尼+化疗序贯治疗失败后，在后续治疗时选择第二代ALK抑制剂，例如塞瑞替尼，还是克唑替尼耐药后直接使用塞瑞替尼？
我们可以尝试着回答。ASCEND-5研究纳入了来自20个国家99个地点的231名克唑替尼耐药的患者，随机接受塞瑞替尼或化疗，其中有75人因疾病进展而停止化疗接受了塞瑞替尼。
其中有亚组是试验开始直接使用塞瑞替尼（简称为塞瑞替尼二线战略）与化疗耐药后选择塞瑞替尼（简称塞瑞替尼三线战略）治疗的。从下图，我们可以看出：两者总生存时间均为1.89年，但是塞瑞替尼二线战略的疾病无进展时间增加了0.23年。
确实，塞瑞替尼二线战略、三线战略在这个研究中未见明显差异，但是真实世界中的临床数据却大相庭径。
在一项来源于法国的真实世界研究（IFCT-1302 CLINALK）中，克唑替尼耐药后序贯二代ALK抑制剂（75%选择塞瑞替尼）取得令人惊叹的中位总生存期，长达7年多！
在这项回顾性研究中，将一线使用克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC患者分为三组患者，分别采取最佳支持治疗、不使用第二代ALK抑制剂、使用二代ALK抑制剂（其中75%患者使用了塞瑞替尼），结果显示使用二代ALK抑制剂的这部分患者的中位总生存期（OS）达到了89个月，已经远远超出了五年的生存期限。
也就是说克唑替尼耐药后二线使用塞瑞替尼的ALK阳性NSCLC患者的中位总生存期可以有效的延长。而且，在真实世界研究中，结果发现将塞瑞替尼提到一线治疗，患者中位总生存期也得到有效的延长。
无独有偶，日本也报道了一项关于ALK 阳性NSCLC患者使用ALK抑制剂的真实世界的生存数据。其中关键的数据有：
1、化疗+ALK抑制剂的中位总生存期（OS）为186周，约3.6年；
2、克唑替尼耐药后序贯塞瑞替尼（CER）或阿来替尼（ALE）二线治疗的中位中生存期（OS）达255周，约4.9年；
3、疾病确诊后一线使用塞瑞替尼（CER）或阿来替尼（ALE）的中位总生存期（OS）达416周，约7.8年；
逐渐递增的总生存期说明了什么问题？我们可以看出，随着塞瑞替尼与阿来替尼治疗线数的往前推移，二线到一线的治疗，患者的总生存期不断的延长，甚至超过了7年。
虽然，在前瞻性试验（ASCEND-5）中塞瑞替尼二线治疗对比三线治疗的总生存无明显优势，但是真实世界中回顾性研究给了我们不同的答案，长生存期数据就是最好的回答。7年多的长生存期之后进入下一线治疗，我们是不是可以期待随着医疗的进步，ALK阳性NSCLC患者有望活得更久。
但是，哪怕药物效果再好，高昂的药价仍然让不少觅友望而却步。我们手中的钱是有限的，最好的办法是让自己花最少的钱，获得最大的利益。
其实抗癌药物并不是越便宜越好，也不是越贵越好。就在今年5月份，美国范德比尔特大学Leora Horn教授在美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上对于“ALK+NSCLC的序贯治疗格局”发出了振聋发聩的疑问“will the least expensive option eventually win?”，最便宜的选择将会战胜到最后吗？
到底该如何平衡经济支出与健康的天平，我们才能从中收获最大的利益。由于健康难以准确衡量，国际上引入了质量调整生命年（QALY）体系，对健康进行量化。
简单来说，人的生命因为衰老、疾病，实际上渐渐失去了一种“满格”的状态。我们会因为衰老和疾病变得虚弱、行动不便、甚至卧床不起直到生命结束，也就意味一个人生命中20岁那年和60岁那年的“生命质量”是不能被划等号的。
所以，QALY体系给每一个生命阶段赋予一定的健康指数，比如25岁健康那年的健康指数是1，而60岁得了肺癌的那年在没有采取治疗手段下的健康指数可能为0.3，肺癌患者把他活得年数打折扣了。
但是通过药物治疗，健康指数会有所提升，相应的质量调整生命年也会相应延长。2019年ASCO会议中，中国学者带来了塞瑞替尼二线对比三线治疗晚期ALK阳性NSCLC的药物经济学研究摘要，表明了将塞瑞替尼提前到二线治疗可以改善患者健康结局，提前到二线肺癌患者的健康指数提高了，相应的可以让每个患者增加0.06个质量调整生命年（QALYs）。
目前已在国内上市的药物有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，其中已经进入国家医保的只有克唑替尼与塞瑞替尼。根据研究数据显示，塞瑞替尼二线战略提升了患者健康质量，同时按照中国卫生资源消费数据测算，塞瑞替尼二线战略的患者终生的医疗相关消耗节省6,694美元，折合成人民币约4.5万。
毋庸置疑，第二代ALK抑制剂能够给ALK阳性NSCLC患者带来生存获益。如何才能够让药物实现最大的利益化，觅友们可以根据自身情况，合理、在减轻经济负担的同时，给自己带来最大化的生存获益。
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责任编辑：觅健科普君
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参考来源：
1.Gao E, Zhao J, Zhuo M, et al. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2016;19(3):161–168. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2016.03.07
2.DOI：10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.e18355 Journal of Clinical Oncology 37，no。15_suppl
3.Maraiki F, Byrnes J, Tuffaha H, Hinder M. International HTA Experience with Targeted Therapy Approvals for Lung Cancer. Pharmacoecon Open. 2018;3(1):103–117. Published 2018 Aug 3. doi:10.1007/s41669-018-0088-x
4.Duruisseaux M, Besse B, Cadranel J, et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017;8(13):21903–21917. Published 2017 Feb 26. doi:10.18632/oncotarget.15746
5.胡光, 徐国成. 药物经济学中质量调整生命年的实践价值探析[J]. 生物技术世界, 2015(10):242-243.
6.https://meetinglibrary.asco.org/record/173167/abstract
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