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从3个方面，条理清晰地解答你关于颅内出血患者如何使用止血药的疑问。
颅内出血（ICH）一直是最严重的卒中类型，且缺乏有效的治疗方案，颅内出血患者在出血后4-6小时内，血肿体积扩大＞1/3的概率可高达40%。患者血肿体积每增加10%的同时有不良预后的概率就会增加14%。血肿体积的扩大是目前唯一一个可以通过生物学改变来预测预后的因子。因此对于颅内出血患者而言，止血药物的使用至关重要！然而，在2021年的国际卒中会议上，来自斯坦福大学卒中中心（STANFORD STROKE CENTER）的Chitra Venkatasubramanian教授提出了：对于颅内出血患者，我们并不是去决定是否应该使用止血药，而是应该重点考虑“哪些人群需要使用（in whom），又该怎样使用（How）以及什么时候使用（When）”这三个方面，接下来，就让我们一起来学习止血药物的使用吧！口服抗凝药物（OAC）的使用越来越广泛，但是OAC相关性ICH如何治疗仍无定论。OAC相关脑出血通常发生在正常剂量的治疗范围内，若患者出现脑出血且在4h内未能纠正国际标准化比值（INR）＜1.3，则血肿扩大的风险将增加2倍；死亡率高达30%-60%；虽然口服新型抗凝药物（DOAC）相关的颅内血肿不常见，但仍有20%的死亡率。目前，共识建议应尽快逆转抗凝药物效果，使INR下降。然而，抗凝药物疗效逆转时机、INR控制目标值尚不清楚。在今年的ISC上，我们或许能找到答案！
主要的止血剂：氨甲环酸（Tranexamic acid）。
次要的止血剂：
①逆转-VKA拮抗剂——维生素K、凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冷冻血浆（FFP）。②逆转-DOAC——Idarucizumab、Andexanet alfa。③逆转-抗血小板制剂——血小板（Platelets）、去氨加压素（Desmopressin）。
氨甲环酸是一种抗纤溶蛋白溶解药物，既往研究证实在创伤和产后出血患者中，使用氨甲环酸治疗具有迅速止血而降低患者死亡的作用。于2018年发表于Lancet的TICH-2研究[Doi:10.1016/S0140-6736（18）31033-X]是一项国际多中心、安慰剂、随机对照的3期临床研究，探讨“在颅内出血患者超急性期氨甲环酸治疗是否能够降低血肿扩大及改善患者预后”，主要临床结局：90天的神经功能（mRS）。其结果显示：该试验最终纳入12个国家，124所医院的2325例超急性期颅内出血患者（氨甲环酸组1161例，对照组1164例）；
在治疗7天时，氨甲环酸组的死亡率比安慰剂组的更低101（9%）vs 123（11%）；OR[0.73，0.53-0.99，p=0.0406]，但90天时的死亡率没有差异250（22%）vs 249（21%）；
氨甲环酸治疗超急性期颅内出血患者，尽管与安慰剂相比，氨甲环酸能够减少血肿扩大、降低早期死亡率和不良事件，但并不能够改善患者90天神经功能缺损症状。
关于FFP与PCC的抗凝作用比较，在The Lancet Neurology杂志上，Thorsten Steiner及其同事报告了首个逆转颅内出血患者抗凝作用的随机对照试验结果（INCH试验）。INR至少为2的50例患者在症状出现12h内接受20 mL/kg静脉内FFP或30 IU/kg PCC治疗。所有患者同时也都注射10mg的维生素K。主要结局为启动治疗3小时内抗凝作用的逆转，定义为INR≤1.2。次要结局包括血肿扩张、死亡和功能结局。结果显示：FFP组（23例）中有2例（9%），PCC组（27例）中有8例（67%）患者的INR在治疗3小时内达到≤1.2[调整后的比值比（OR）30.6；95%CI 4.7-197.9；p=0.0003]。
在90天时，FFP组有8例（35%）患者出现死亡，而PCC组有5例（19%）患者死亡（p=0.14）。
遗憾的是，由于尚不确定INR快速逆转的安全性，因此这项试验被终止。
NCC和美国重症医学会（SCCM）指南（2016）推荐INR值1.4；Whom（谁需要使用）：因使用NOAC导致颅内出血时；How（如何使用呢）：①维生素10mg IV（根据INR值可重复给药）；②优先使用四因子凝血酶原复合体浓缩物（4F PCC）；③根据INR值可在15-60min内重复使用；④若24h后INR仍≥1.4，则可考虑FFP。包括Idarucizumab和Andexanet alfa，Idarucizumab是一种人源化单克隆抗体片段，能够快速、完全且永久地逆转达比加群抗凝作用，已在美国、欧洲和新西兰被批准使用。
Andexanet alfa是美国Portola医药公司开发的一种重组凝血因子Xa（FXa）诱导分子可快速完全逆转凝血因子Xa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用。
When（什么时候使用）：逆转剂的使用主要通过出血指导，而不根据实验室检测，如果有出血，可直接使用逆转药物。Whom（谁需要使用）：年龄＜70岁；格拉斯哥昏迷量表 （GCS）≥8分；出血量＜60-70cc，脑室内出血（IVH）＜5cc（TICH-2）；发病时间≤2-3h。How（如何使用呢）：直接使用Idarucizumab或Andexanet alfa。
1)去氨加压素（DDAVP）0.4mcg/kg IV+阿司匹林或ADP受体抑制剂。2)PATCH试验：血小板输注反而会恶化出血结果。1)去氨加压素（DDAVP）0.4mcg/kg IV+阿司匹林或ADP受体抑制剂。
Chitra Venkatasubramanian，MSc
STANFORD STROKE CENTER
