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导语
晚期前列腺癌创新药物“阿帕他胺”是中国首个也是目前唯一获批“所有类型”转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）适应症的新型雄激素受体（AR）抑制剂，也是中国首个获批高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）适应症的新型AR抑制剂，通过尽早积极干预的治疗理念，给前列腺癌治疗带来了全面革新的生存获益。
三重强效抑制机制，在恩扎卢胺分子基础上做了结构创新升级，亲和力更高，血脑屏障透过率低，中枢神经系统更安全。以“为民生，谋健康”为使命，让百姓用得上、用得起好药、新药，造福更多前列腺癌患者。期待阿帕他胺早日进入国家医保，为前列腺癌患者带来高质量生存获益。
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。根据最新的GLOBOCAN数据，2020年全球有140余万例新发前列腺癌，发病率高居男性第2位。[1-2]根据全球癌症生存监测项目CONCORD的数据，1995年至2014年期间日本和韩国前列腺癌五年生存率每年平均提高近12%，5年生存率已达到近90%；中国前列腺癌五年生存率年平均提高3.7%，目前相较其他国家仍然要低约36%[3]，中国前列腺癌患者的生存率仍有巨大的提升空间。“十四五”规划和“健康中国2030规划纲要”等一系列顶层设计明确了时间表、路线图和任务书，如何实现健康中国2030总体癌症5年生存率，是我们亟待突破的难点。临床上，可将前列腺癌的疾病过程大致分为：局限/局晚期前列腺癌→生化复发（BCR）→mHSPC或NM-CRPC→mCRPC→疾病终末期（死亡）。随着疾病进展，死亡风险可呈3倍增加[4]。mHSPC阶段疾病特点是已经发生转移且具有生物学和临床表现异质性，从惰性到侵略性和迅速致命的形式不等，单纯长期去势治疗中位无失败生存时间不足1年，5年生存率只有30%，临床结局更差，生存和生活治疗显著下降。NM-CRPC阶段发生骨转移的风险提高12倍，死亡风险提高4倍，一旦出现转移，可出现疼痛、骨折和脊髓压迫等骨骼相关事件（SREs），进一步导致残疾、死亡，增加医疗资源的使用和治疗成本。如果能在mHSPC和NM-CRPC阶段给予及时、有效的治疗，患者仍有希望维持较好的疾病控制状态，并延长生存期。2019年5月29日，阿帕他胺被纳入中国国家药监局药品审评中心（CDE）第二批临床急需境外新药名单。同年9月5日，阿帕他胺获中国加速审批上市，成为中国首个治疗NM-CRPC的药物。2020年2月，阿帕他胺再次被纳入CDE优先审评名单。2020年8月12日，阿帕他胺mHSPC适应症在中国加速获批，成位中国首个也是目前唯一治疗mHSPC的新型雄激素(AR)受体药物。
新一代AR抑制剂阿帕他胺在临床研究中证实了其卓越的疗效与良好的安全性，其安全性的提升原因主要基于在对恩扎卢胺的结构优化。由于AR与GABA-A (γ-氨基丁酸A型受体) 结构接近，导致恩扎卢胺通过一种脱靶机制抑制脑内GABA-A受体功能，诱导癫痫发作、乏力等中枢神经系统（CNS）相关不良反应。基于此，研究团队对恩杂卢胺进行结构优化，在恩扎卢胺分子结构上用吡啶基取代苯基，优化非甾体类AR抑制剂的通用活性基团，阿帕他胺应运而生。作为恩杂卢胺分子结构优化后的产物，阿帕他胺的分子极性增加，透过血脑屏障的能力降低，从而成功降低中枢毒性以及癫痫发作风险，从而消耗更少的医疗资源；同时带来了更低的血浆蓄积及外周毒性，展现出更佳的安全性。表1 阿帕他胺/恩扎卢胺临床研究3级以上CNS相关不良事件发生率作为一种新型雄激素受体（AR）抑制剂，阿帕他胺具有创新的三重作用机制：①阻断雄激素与AR的结合；②阻断雄激素-AR复合物进入细胞核；③阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达。通过关上肿瘤进展所需的“三重门”，最终达到抑制AR信号通路活化的目的，从而有效抑制前列腺癌细胞增殖，控制前列腺癌疾病进展。此前多种内分泌治疗药物可能从抑制剂转变为激动剂，从抑制肿瘤细胞增殖的治疗用药，反而可能成为加速肿瘤细胞增殖的罪魁祸首。阿帕他胺在抑制AR的同时，是目前唯一有证据显示对AR变异影响更小的药物，能够破除这个治疗困境[5-6]。与雄激素受体的亲和性以及抗肿瘤活性是决定AR抑制剂疗效的重要指标。阿帕他胺对雄激素受体的亲和性是第一代AR抑制剂比卡鲁胺的7-10倍，高于恩扎卢胺。同时，阿帕他胺的抗肿瘤活性也优于其它两种药物，在较低剂量下有更强的抗肿瘤活性，意味着阿帕他胺属于更强效的新型雄激素受体抑制剂[7-8]。图3 不同AR抑制剂雄激素受体的亲和性情况（左）和抗肿瘤活性（右）对于药物的吸收、分布等也是影响治疗效果的重要因素，阿帕他胺在体内吸收迅速，且口服生物利用度为100%，表明药物口服后被完全吸收。阿帕他胺的部分代谢产物（N-甲基阿帕他胺）仍然具有抗肿瘤活性。mHSPC领域，TITAN临床研究显示，阿帕他胺组和安慰剂组相比显著降低48%的死亡风险（HR=0.52，95% CI：0.42～0.64，P＜0.0001）。阿帕他胺降低52%的影像学进展或死亡风险（HR=0.48，95% CI：0.39～0.60，P＜0.0001）[9]。即使对于一些难治性前列腺癌亚型如basal亚型，AR低表达活性亚型等，阿帕他胺均展现了显著的疗效。无论后续选择内分泌治疗、化疗等序贯治疗方案，阿帕他胺组能够降低34%的疾病二次进展/死亡风险，这可能得益于阿帕他胺对AR变异的影响较小。阿帕他胺可显著提高4年OS率27%。为“健康中国”总体癌症5年生存率的全面实现奠定坚实的基础。在NM-CRPC领域，临床研究[10]证实阿帕他胺可显著延长患者的无转移生存（MFS）24.3个月，显著延长总生存21.1个月，是目前唯一实现高危NM-CRPC患者OS超过6年的药物。无论后续选择何种序贯治疗方案，阿帕他胺组能够降低45%的疾病二次进展/死亡风险。阿帕他胺的适应症覆盖了所有类型的mHSPC和NM-CRPC，给前列腺癌治疗带来了全面革新的生存获益。目前中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国泌尿外科学会（AUA）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南均以最高证据级别一线推荐阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的治疗。
在“十四五”规划指引之下，健康中国上升为国家战略，为“健康梦”勾勒出发展图景。对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）阶段的患者，阿帕他胺无疑是前列腺癌“早诊早治”的初始优选治疗方案，也是弥补我国前列腺癌患者5年生存率“短板”的解决方案。阿帕他胺用“创新之笔”书写一份暖心的“健康答卷”。以“为民生，谋健康”为使命，会进一步增强创新药品可及性，让百姓用得上、用得起好药、新药，造福更多前列腺癌患者。我们期待阿帕他胺早日进入国家医保，为前列腺癌患者带来高质量生存获益。未来，健康中国可期！
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.[2].曹毛毛,陈万青.中国医学前沿杂志（电子版）,2021,13(3):63-69.[3].GLOBOCAN/Cancer over time.https://ci5.iarc.fr/CI5plus/Default.aspx.[4].Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. PLoS One. 2015;10(10):e0139440.[5].Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel anti-androgen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.[6].ERLEADA. US Prescribing Information. 2018.[7].Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.[8].Guerrero J et al. The Prostate 2013; 73: 1291-1305[9].Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303.[10].Small E., et al. ASCO 2020. Abstract #161..*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
