四肢无力，言语不清......如何定位定性诊断？
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出现「双侧皮质脊髓束高信号」，手把手教你鉴别诊断疾病。
患者男，46岁，9个月前无明显诱因出现右手无力，右手肌肉逐渐萎缩，后相继出现左上肢和双下肢无力，同样伴有肌肉萎缩。逐渐加重至双上肢平举不能、双手握持力弱。行走不稳、爬楼费力。4个月来出现言语不清、饮水呛咳、吞咽不顺畅。
既往史：
否认心脑血管疾病史，无特殊嗜好，否认家族史。
查体：
神志清楚，言语欠清，记忆力、计算力、定向力正常。构音不清，咽反射减弱，舌肌萎缩伴束颤。双手大小鱼际肌及骨间肌明显萎缩，岗上肌、下肌、肩胛下肌可见肌肉萎缩。双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级。四肢肌张力适中。双侧深浅感觉对称存在。
双上肢腱反射（++），双下肢膝腱反射（++++），双侧霍夫曼征、巴宾斯基征（+），掌颌反射（+）。脑膜刺激征阴性。MMSE 25分（初中文化）。
辅助检查：
血生化、肌酶酶谱、甲状腺功能、风湿三项、肿瘤标记物、凝血功能、贫血筛查正常范围。HIV、梅毒抗体（-）。脑脊液常规、生化正常。
颈椎MRI未见异常。肌电图：双侧外展拇短肌、伸指总肌、胫前肌肌电图示有纤颤、正相电位；运动单位电位时限延长，波幅增高；重收缩时运动单位募集减少，波幅增高。
MRA示：Willis环变异。
颅脑MRI示：双侧中央区白质及内囊后肢见对称片状T2WI高信号，边界不清呈放射状分布。冠状位Flair序列示：放射冠片状稍高信号，皮质脊髓束走行区带状高信号。
患者为中年男性，慢性起病，进行性加重。临床表现为上、下运动神经元损害的症状和体征，并从一个区域发展到其他区域。肌电图提示进行性和慢性失神经表现，符合肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）诊断标准。
对于ALS患者而言，下运动神经元损害体征可在疾病早期出现。而且，肌电图检测下运动神经元损害也可早于出现典型临床表现。然而上运动神经损害通常较难发现，是由于上运动神经元损害体征可被下运动神经元损害掩盖。因此，在临床实践过程中寻找上运动神经元损害的标志尤为重要。
我们注意到该患者颅脑MRI提示双侧皮质脊髓束高信号。中国2012年中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南中就提到了，在ALS患者中MRI检查可以发现锥体束走行部位异常信号，但不能依据影像确诊。
随着影像学研究深入，到底有哪些影像改变可以预测上运动神经元损害呢？
■ 皮质脊髓束高信号
冠状位成像显示最佳，表现为从半卵圆中心至脑干层面双侧皮质脊髓束走行区高信号；横断面上表现为双侧皮质脊髓束走行区边界清楚的圆形对称性高信号, 信号强度高于灰质, 在内囊后肢层面最明显。
在传统MRI序列中，皮质脊髓束T2WI高信号发现最早，其敏感性和特异性分别是40%和70%。在ALS患者中，Flair序列上皮质脊髓束信号改变程度不同。Fabes J等通过Flair信号定量研究发现Flair信号强度变化与ALS执行功能和功能评分下降有关。
（引自参考文献1）
■ 运动皮质低信号
部分ALS患者在T2WI上显示为中央前回皮质低信号，运动皮质低信号可能是由于小胶质细胞内过量铁沉积而产生的T2 缩短效应所致，且运动神经元损伤的临床评分与运动皮质低信号程度相关，提示铁的积累与进行性神经元变性有关。SWI有助于检测运动皮质铁相关性低信号。
（引自参考文献1）
■ 中央前回皮质变薄
中央前回皮质变薄也是ALS患者上运动神经元损害的表现。高分辨三维T1WI 能够分析脑组织体积变化，包括灰质体积、白质体积及皮质厚度。常用的体积分析方法包括基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）和基于表面的形态学测量（surface-based morphometry, SBM）。
Walhout等基于SBM研究显示ALS患者运动皮质变薄，这种影像改变可作为ALS的敏感诊断指标。随着时间推移皮质变薄从原始运动皮质向额叶、颞叶和顶叶进展，这也与ALS的病理改变相吻合。运动区和运动外区灰质体积减少与临床评分和认知能力下降有关。
Vertex-wise分析显示皮层变薄与ALS功能评分相关（红色表示正性相关）。手臂评分与中央前回上部皮质变薄正相关；球麻痹评分与中央前回侧部和颞部皮质变薄正相关。（引自参考文献2）
除了上述常见影像征象外，扩散张量成像（DTI）在ALS研究最多。DTI 可以灵敏地检测白质纤维束的走行情况和完整性，常用的评价指标是各向异性分数（FA）和平均扩散率（MD）。研究发现FA降低和MD增加可见于内囊后肢、大脑脚、胼胝体、运动前皮质、辅助运动皮质以及颈髓。
双侧皮质脊髓束高信号病因多样，包括遗传性疾病（遗传性脑白质营养不良、Leigh综合征、脑腱黄瘤病）、变性病（ALS）、代谢性疾病（铜缺乏性脑脊髓病、肝性脑病、维生素B12缺乏症、低血糖脑病等）、脱髓鞘疾病（NMOSD、假瘤样脱髓鞘）、肿瘤（淋巴瘤）、中毒（海洛因中毒、甲硝唑中毒）等。然而，双侧对称性皮质脊髓束高信号确可以缩小疾病诊断范围。
下面列举几种不同病因
所致双侧皮质脊髓束对称损害
■ 肝性脑病
是由严重肝病或门-体分流引起的代谢紊乱和中枢神经系统功能失调的综合征，临床表现为认知障碍、意识障碍、精神行为失常等。
MRI的特征性征象示锰沉积所致的苍白球T1WI高信号。但也可以出现双侧锥体束受累，在MRI上类似ALS。皮质脊髓束T2WI或Flair高信号可能与高血氨导致的脑水肿有关。
张慧等认为ALS的双侧锥体束信号往往是点状的，提示锥体束仅部分受累；而肝性脑病患者的锥体束受累完整，且DWI明显弥散受限。
（引自参考文献3）
■ Krabbe病
也叫球样细胞脑白质营养不良或半乳糖脑苷酯酶贮积症，是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，因体内缺乏β-半乳糖脑苷酯酶所致。多见于婴幼儿，成人罕见。
主要临床表现为进行性的偏瘫或四肢瘫、视力障碍，20％的患者合并周围神经损害，可伴有癫痫和认知障碍。最常见的MRI特点为锥体束受累，表现为T2WI和Flair高信号。脑白质也可弥漫性受累，主要在后部，胼胝体压部常受累，类似肾上腺脑白质营养不良。
（引自参考文献4）
■ 维生素B12缺乏
维生素B12缺乏可引起神经精神症状。MRI可表现为脑白质信号异常。然而，孤立性双侧皮质脊髓束高信号十分少见。国外报道1例45岁男性，因步态异常和行为改变2个月入院。维生素B12测定下降（120pg/ml）。颅脑MRI示皮质脊髓束高信号，类似运动神经元病。
（引自参考文献5）
■ Leigh综合征
又称亚急性坏死性脑脊髓病，是由丙酮酸酶、细胞色素C氧化酶缺陷所致的常染色体隐性遗传性疾病，是婴儿和儿童时期最常见的一种线粒体脑肌病类型。临床表现为癫痫、卒中样发作、眼外肌麻痹、痴呆、共济失调等。病变多累及脑干、基底节、丘脑。皮层、皮层下白质和小脑也可受累。可与MELAS叠加发生。
（引自参考文献6）
参考文献：
[1]Vázquez-Costa JF, Mazón M, Carreres-Polo J, et al. Brain signal intensity changes as biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol. Scand. 2018 Feb;137(2).
[2]Walhout R, Westeneng HJ, Verstraete E, Hendrikse J, et al. Cortical thickness in ALS: towards a marker for upper motor neuron involvement. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2015 Mar;86(3).
[3]张慧, 邢振华, 张敏. MRI表现类似肌萎缩侧索硬化的肝性脑病一例. 中华放射学杂志， 2012, 9:862-863.
[4]孔令恩, 庄顺芝，李才明，陈礼锟，张停亭等. 青少年型Krabbe 病的临床、影像学特点及酶学检测（附1 家系报告）
[5]Pinto WB, Souza PV, Rogério RM, Pedroso JL, Barsottini OG. Vitamin B12 deficiency mimicking neuroimaging features of motor neuron disease. Arq Neuropsiquiatr 2014 Jan;72(1)
[6]陈涓涓, 陈旭辉, 陈淮菁, 韩春锡, 万峻, 吴军. m.10158Ｔ＞Ｃ致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作叠加Leigh综合征一例临床、病理及基因特点. 中华神经科杂志, 2017, 6:435-439.