王若光教授专题之［出生缺陷］（25）Neu-Laxova综合征
病例来源
2017-3-16，
湖南生殖内分泌与产前诊断（二）群
李红 江西宜春市红十字医院：
王老师，这个视频里的孩子看起来好恐怖。
王若光教授：
这是典型的无脑儿（脊髓脊膜膨出，无脑儿，枕骨裂脑露畸形序列征，即神经管闭合障碍），多数情况与严重叶酸缺乏有关，估计存在叶酸代谢基因缺陷相关。神经管畸形缺陷无脑儿会呈现这种典型容貌，青蛙眼。
还有Neu-Laxova综合征（小头畸形/无脑回，似犬样面容伴突眼，并指畸形伴皮下水肿），也会出现这种青蛙眼，如下图。但Neu-Laxova综合征会有手足水肿，脚为摇椅足。所以这个视频患儿并不是Neu-Laxova综合征，支持严重叶酸缺乏所致的神经管缺陷，无脑儿。｛更多关于无脑儿的知识，可参考本公众号内另一文［出生缺陷］（26）无脑儿｝
Neu-Laxova综合征
Neu-Laxova综合征（NLS）是罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征在于严重的子宫内生长受限，低出生体重和长度，头部和颅面部的独特异常，这些包括小头症、前额倾斜、眼距宽、突眼症和其他畸形。NLS的典型特征还在于全身性水肿、永久性关节屈曲挛缩和其他多发畸形，导致死胎或新生儿死亡。
它首先由Richard Neu博士在1971年和Renata Laxova博士在1972年描述为在具有多种畸形的兄弟姐妹中的致死性疾病。Neu-Laxova综合征非常罕见，在医学文献中报道的病例少于100例，男女发病比例无差异。
生长：出生前明显生长发育缺陷。
面部：眼睑畸形缺如（突眼症），眼距宽；扁平宽鼻，圆形豁裂嘴及外翻厚唇，小颌，耳位低或大耳畸形，短颈；其他可能存在的面部畸形，例如唇裂或腭裂。
中枢神经系统：小头症，无脑回，小脑发育不全和胼胝体发育不全；也可能存在其他畸形，例如神经管缺陷，Dandy-Walker畸形，嗅缺如，积水性无脑畸形，脊柱裂，脉络丛囊肿。
肢体：四肢短，肘、腕、髋、膝、踝关节的永久性屈曲畸形，挛缩伴有羽翼状胬肉，距骨垂直，摇椅足，仰趾外翻足，手（足）极度水肿，并指（趾），手指足趾重叠，手足骨骼骨化不良。
其他：白内障，小眼，眼内残存部分胚胎结构，睫毛和头发缺如，牙发育不全，严重的子宫内生长受限，羊水过多，短脐带，异常小的胎盘，皮肤异常（鱼鳞病、皮肤角化过度及皮下脂肪堆积伴有周围肌肉萎缩），运动减少，全身性水肿，双子宫，隐睾，外生殖器发育不全，肾脏发育不全、畸形，肺发育不全或不张，心房或心室间隔缺损，动脉导管未闭，大血管错位。
Neu-Laxova综合征是常染色体隐性遗传病，是由PHGDH、PSAT1和PSPH基因中纯合或复合杂合突变引起的异质性代谢疾病。这些基因参与丝氨酸生物合成途径并且对于细胞增殖是必需的，它们的突变已被确定为丝氨酸缺乏综合征的原因。虽然NLS和这些神经代谢疾病之间存在一些临床重叠，但NLS比其他丝氨酸缺乏疾病的表型要重。另有一篇报道并未发现病因的NLS，提示有散发病例存在。
预后
预后非常差，大多数胎死宫内，其余在出生后不久夭折，文献报道的最长存活时间为134天。
疾病鉴别
以下疾病的症状可能与NLS类似：
脑-面-骨骼（COFS）综合征
罕见的常染色体隐性遗传疾病，有时被称为II型Pena-Shokeir综合征。一些研究人员认为NLS和COFS综合征可能代表相同的疾病实体，另有研究者指出COFS综合征和Bowen Hutterite综合征可能是相同的病症。COFS综合征的特征是出生后严重的进行性生长迟缓，特征性颅面畸形，眼异常，肌肉骨骼缺陷，脑和脊髓畸形和进行性退变。特殊的颅面畸形包括小头症，鼻梁过高，上唇肥大，小口，小颌，耳大，耳位低，大多数患儿还具有眼裂小，小眼，白内障等异常。特征性肌肉骨骼缺陷包括某些肢体屈曲挛缩。脊柱的异常为脊柱后凸和（或）脊柱侧凸，摇椅足，臀部和骨盆的特征缺陷及其他异常。此外，通常存在中枢神经系统异常，包括严重智力残疾，小脑发育不全，胼胝体发育不全，脱髓鞘。患儿也易于反复呼吸道感染，并且可能出现呼吸窘迫。
胎儿运动障碍序列征
也称为I型Pena-Shokeir综合征，其特征在于子宫内生长受限，肺发育不全和出生时呼吸窘迫，关节永久性屈曲挛缩和特征性颅面畸形。许多研究人员指出该病不代表特定的综合征或不同的疾病实体，而是胎儿发育期间运动减少和肌肉无力。患儿通常具有腕、肘、髋、膝和踝的中度关节挛缩，永久性的屈曲和某些手指尺侧偏移，足部畸形（例如马蹄内翻足及摇椅足）和（或）其他肌肉骨骼异常。特征性颅面畸形可包括鼻尖上翘且高鼻梁，眼距宽，低位且畸形耳，小颌和（或）腭裂。患儿还可能具有其他异常，包括短颈和（或）蹼颈，生殖器和尿道畸形，心脏缺陷等。研究人员提出此病可能由许多不同的神经源性或肌肉障碍或其他因素引起。
Bowen Hutterite综合征
罕见的常染色体隐性遗传疾病，主要发生在Hutterite血统个体。该疾病的特征是子宫内生长受限，婴儿期身高体重增长迟缓，特殊的颅面异常，例如小头症、突出的鼻子和小颌，以及其他身体异常，包括摇椅足和（或）隐睾，男性第五指变形或永久性屈曲挛缩。患儿还可能患有肾、脑和其他畸形。
限制性皮肤病
罕见的常染色体隐性遗传疾病。这种疾病表现为胎儿宫内生长受限，运动减少，羊水过多，短脐带。此外，新生儿通常具有坚硬紧缩的皮肤，肺发育不全，永久性关节屈曲挛缩，摇椅足和其他骨骼异常。新生儿还具有特征性颅面畸形，例如眼距宽，眼睑外翻，小鼻，小口，小颌。
多发性翼状胬肉综合征
罕见的遗传性疾病。该病的特征在于生长迟缓，身体的几个部位皮肤翼状胬肉，某些关节的永久性屈曲挛缩，骨骼异常和颅面畸形。患儿通常具有蹼颈，并指，腋窝、肘窝和腘窝的翼状胬肉，多关节挛缩，某些手指和脚趾的永久屈曲，摇椅足。患儿也可能具有脊柱后凸和其它畸形，肋骨畸形，髋关节脱位等。颅面缺陷包括小颌，眼睑下垂，睑裂下斜，内眦皮赘，低位耳。此外，还可能存在生殖器和（或）其他异常。在大多数病例中，发病原因不明，似乎是随机发生的。
18-三体综合征
罕见的染色体病。根据18号染色体三体细胞发生的具体位置以及在嵌合体中含有异常细胞的百分比不同，临床表型差异很大。胎儿常表现出活动较弱，胎盘较小，羊水过多。出生后，特征性发现包括生长缺陷，进食和呼吸困难，发育迟缓，智力低下，隐睾。还具有不同的颅面畸形，例如小头症，枕骨小，小颌，腭裂，唇裂，鼻子上翻，眼裂窄，眼距宽和眼睑下垂。手和脚的畸形也经常存在，包括并指（趾）及屈曲畸形，马蹄内翻足。患儿也可以具有小骨盆，髋关节脱位，臀部运动受限，胸骨短，肾畸形，心脏畸形（室间隔缺损、动脉导管未闭）。