流产物染色体异常的遗传咨询与再备孕问题
患者朱xx，女，40岁，因停经40天，HCG增长缓慢要求保胎于2019/6/21来诊，该病人2008年顺产一女孩，体健，分别于2014年、2015年孕2月胎停，有胎芽无胎心，流产物均未送检。本次末次月经2019年5月12号，2019/6/18外院检查：HCG：3059mIU/ml，P：21.04ng/ml，6/21日查血HCG：5528mIU/ml，E2：150.18pg/ml，P:14.67ng/ml；超声：子宫前位，大小59*57*56mm，子宫后壁见22*22mm低回声结节，宫腔偏上端右侧可见8*5*7mm无回声；可见卵黄囊，未见胚芽及胎心，6/29日HCG:15503mIU/ml,E2:98.06pg/ml,P:8.04ng/ml。HCG增长缓慢，免疫、凝血指标、甲功内分泌等均未见异常，高度怀疑胚胎质量有问题，建议病人流产同时送检CNVs检查。
该病人病史特点：正常分娩一胎，胎停2次，均未送检，胎停原因不明。
复发性流产原因很多，遗传因素、内分泌因素、解剖因素、免疫因素、感染因素及环境因素等等，通过多年的临床观察，我们发现早期胎停患者中80%以上CNVs检查都有异常。
每天门诊上会面对大量类似病人，她们都有相同的困惑，已经正常生过一次了，怎么还胎停呢？既然已经胎停了，胚胎还做检查有什么意义呢？染色体检查后如何遗传咨询？染色体异常胎停后何时可以再备孕？下面就胚胎染色体异常引起胎停的有关困惑做一下解答。
1、正常分娩一次并不能说明夫妻双方染色体就一定是正常的，也不能说再次怀孕就不会出现染色体异常胎儿。提到遗传因素，很多人往往会说我们夫妻都很正常，双方也没有家族史，并且我们已经生过一个正常孩子，怎么会有遗传问题呢？事实上我们说的遗传因素并不是简单的代代相传，还包括因为环境、饮食、药物、情绪、理化等原因引起的基因突变，比如常染色体三体是早期流产中最常见的染色体异常，90%常染色体三体发生在母亲生殖细胞减数分裂时，其中75-90%发生在第一次减数分裂过程中，生殖细胞减数分裂错误率受母亲年龄的影响，这也是把35岁以上母亲做为高危因素的原因，所以就会出现夫妻双方染色体正常，但随着孕妇年龄增加胎儿非整倍体发生率明显增加。
2、胎停后胚胎染色体检查的重要性和方法选择 流产物一定要送检CNVs，排除遗传因素引起胎停。根据胚胎检查结果，同时行夫妻染色体核型和CNVs检查，胎儿作为先证者父母检查针对性就会很强，与父母双方结果比对，胎停原因一目了然，如果没有先证者，查全外显子费用很高且指向不明，下次怀孕还是茫然状态。由于遗传学的快速发展，很多临床医生对遗传诊断方法不清晰，造成误判。
下面就目前常用的几种方法做一下简单介绍，力求明白各种方法优缺点，正确选择，联合应用，取长补短。多年来核型分析一直被认为是确诊染色体畸变的金标准，目前仍然是一线诊断方法，可以检测出多倍体、平衡性和非平衡性易位、倒位等，但需要足够量的细胞，检测周期长，分辨率低，核型分辨率一般是10Mb，高分辨核型也只有5Mb，无法检出5Mb以下的CNVs，不能检测LOH和UPD。目前用于全基因组范围检测的技术有染色体微阵列分析（CMA），该技术主要采用基因芯片，可以检测出200kb以上的染色体重复、缺失，可以检测单亲二倍体UPD、杂合性缺失LOH和非平衡性易位，但费用较高，以及所使用的芯片探针覆盖范围有限，导致部分无法检出，只能检测大于30%的嵌合体；基因组拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq），采用二代测序技术，检测范围广，高通量，可覆盖全染色体非整倍体，大片段缺失、重复及全基因组CNVs，分辨率100Kb，可以检测超过10%的非整倍体嵌合，它的局限是无法检测三倍体和多倍体，无法检测染色体相互易位、倒位等，无法区分游离型三体和易位型三体，无法检测包括单亲二倍体UPD在内的杂合性缺失LOH，无法对单个碱基突变及小片段缺失重复导致的单基因病进行检测。由于早期胎停最常见的染色体异常是非整倍体和染色体缺失、重复，因此目前中华医学遗传学杂志2019年第四期《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》中将CNVs做为临床对于流产物需要明确遗传病因者的一线诊断方法。经常有病人说我们夫妻双方都检查了染色体没问题，结果一看是检查的核型，单纯核型正常就说胎停不是遗传因素其证据性是远远不够的，核型跟CNVs检查分辨率相差巨大。
3、染色体检查后的遗传咨询：染色体异常分为数目和结构异常，数目异常包括整倍体和非整倍体，结构异常包括大片段缺失、重复、倒位、易位、环状染色体和双着丝粒染色体等。染色体检查后如果是新发突变，再孕时改善配子质量，一般不会对下次妊娠造成影响，如果胚胎基因异常来源于父母，则需要有经验的遗传医生进行遗传咨询，分析计算再发风险，权衡利弊，选择合适的受孕方式。
以下请参阅：文末“原文链接”
具体咨询建议：
（1）
（2）
（3）
（4）
4、关于再次怀孕问题：（.......）请参阅：文末“原文链接”