【系统综述】射波刀治疗复发恶性胶质瘤

《Frontiers in Oncology》 2021年3月29日在线发表意大利、瑞士、日本、美国的Lucio De Maria, Lodovico Terzi di Bergamo, Alfredo Conti,等的《射波刀治疗复发恶性胶质瘤:系统综述和荟萃分析。CyberKnife for Recurrent Malignant Gliomas: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.3389/fonc.2021.652646）。

背景与目的:

对复发恶性胶质瘤可能的治疗策略包括手术、化疗、放疗和综合治疗。在不同的再程照射方式中，射波刀系统显示了有希望的结果。我们进行了系统的文献综述和荟萃分析，以确立射波刀治疗复发性恶性胶质瘤的有效性和安全性。

大多数恶性肿瘤以胶质瘤为代表(70%)。新诊断的恶性胶质瘤(MGs)的标准治疗管理是最大限度的切除，放疗(RT)，同步和辅助化疗(CMT)。复发恶性胶质瘤(rMGs)可能的治疗策略包括二线同步和辅助化疗(CMT)、手术伴或不伴辅助治疗和放疗。再程照射似乎是一种有效和安全的治疗方式，在风险可接受的情况下提供生存获益。在不同的再程照射方式中，大分割立体定向放射治疗(HFSRT)显示了有希望的结果，因为它允许提供大的总剂量、精确的靶体积和短的治疗时间。目前，各种大分割立体定向放射手术(HFSRT）和立体定向放射外科（SRS)设备的使用已逐渐增加。所有系统都有接近1毫米的出色的靶区精度。其中，射波刀(CK)是一个无框架图像引导放射治疗系统，安装在有高度机动的机械臂6 MV直线加速器上。CK系统是一种非侵袭性、无痛的治疗策略，需要定制的热塑性面罩，减少与基于框架的放射外科系统相关的患者其他不适。与其他SRS技术不同的是，CK不需要全身或局部麻醉，仍能保证相当的准确性。特别是，CK被发现具有0.7±0.3 mm的临床相关精度，最大限度地减少正常的脑部辐射暴露，并允许对靶区的高剂量辐射。考虑到它最近的发展，很少有病例系列报道的CK的rMGs的大脑，其适应证仍有争议。我们在此进行了系统的文献综述和荟萃分析，以提高医生对CK治疗rMGs的有效性和安全性的认识。

方法:

我们检索了PubMed、MEDLINE和EMBASE在2000年至2021年期间对射波刀治疗复发性WHO III级和IV级胶质瘤的安全性和有效性的研究。两位独立的审稿人选择研究并提取数据。缺失的信息通过电子邮件向作者请求。主要结果是中位总体生存期、中位进展时间和中位无进展生存期。我们对WHO分级和化疗进行了亚组分析。此外，我们还分析了射波刀治疗的中位时间与复发和中位总生存率之间的关系。次要结果是并发症、局部反应和复发。数据采用随机效应荟萃分析。

结果:

共纳入13篇报道398例患者的研究。初始诊断和射波刀治疗的中位总体生存期分别为22.6个月和8.6个月。射波刀治疗的中位进展时间和中位无进展生存期分别为6.7个月和7.1个月。射波刀治疗的中位总生存期WHO IV级胶质瘤为8.4个月，而WHO III级胶质瘤为11个月。单纯接受射波刀治疗的患者中位总生存期为4.4个月，而接受射波刀治疗加化疗的患者中位总生存期为9.5个月。我们没有观察到射波刀的中位复发时间和中位总生存率之间的相关性。急性神经系统副作用和非神经系统副作用的发生率分别为3.6%和13%。皮质类固醇依赖率和放射性坏死发生率分别为18.8%和4.3%。

讨论

发现

对于复发恶性胶质瘤（rMGs）患者的治疗策略仍有争议，目前尚无明确的共识。治疗方式包括手术、同步辅助化疗（CMT）、放疗（RT）和联合治疗。SRS的再程照射可以在风险可接受的情况下提供生存获益。在现有的各种SRS设备中，我们主要关注CK系统。我们研究的主要目的是建立CK治疗rMGs的疗效，涉及生存和疾病进展时间。我们的次要目标是确定局部疾病反应、疾病复发和毒性。我们对已发表的CK治疗rMGs的研究进行了系统回顾和荟萃分析，发现了一些有趣的发现。

病人的特点：在我们的荟萃分析中，我们观察到男性占优势(1.6:1)。最近的证据表明，性别相关的生物学特征可以在MG发生率中发挥作用，无论患者的年龄、种族和具体位置。男性与女性的平均比例为1.6:1，此前曾有报道，男性的发病率较高。男性中MG的患病率似乎主要与遗传差异有关，而不仅仅与性激素的存在有关。性别差异对于制定针对性的MG治疗方法至关重要，并在创新治疗策略中考虑性别差异进行研究。

主要结果：据报道，未经任何治疗的rMGs的中位OS为3 - 6个月。复发GBMs的再手术提供了3 - 5个月的中位生存期，而致死致残率没有显著增加，由于疾病的浸润性和雄辩区的介入，仍然局限于10-30%的患者。在过去的几年里，再程照射被越来越多的提出作为一种成功的替代治疗策略。在不同的再程照射方式中，HFSRT和SRS的平均生存期为8.6 - 18个月，副作用可接受。我们对CK系统的荟萃分析显示，从SRS治疗开始，中位OS为8.6个月(95%CI=6.65-10.47)，从初始诊断生存率考虑，中位OS为22.6个月(95%CI=17.56-27.58)。CK治疗后的中位TTP和中位PFS具有可逆性(6.7个月vs 7.1个月)，中位PFS稍长，因为这一结果仅在远程复发或任何原因死亡的纳入情况不同。Barbagallo等人报道了rMGs患者第二次手术(7.7个月)的平均无进展生存期。需要随机对照试验(RCT)来提供关于rMGs特定治疗策略差异的更明确的答案。

关于疾病级别，WHO IV级rMGs治疗后的中位生存期(8.4个月)较WHO III级rMGs(11个月)更短。值得注意的是，Murai等人报道了复发WHOIII级间变性室管膜瘤(AEs)再程照射患者的3年生存率为38%，CK治疗的中位OS为31.5个月。因此，用CK系统治疗复发间变性室管膜瘤(AEs是一种很有前途的选择，特别是对于深部病变或邻近邻区病变。

治疗策略的亚组分析显示，接受CK + CMT治疗的患者(9.5个月)比单独接受CK治疗的患者(4.4个月)生存期较长。Hu等人此前曾报道，与单纯HFSRT相比，HFSRT联合CMT治疗rMGs患者的生存期有轻微改善(8.23-23.0个月vs 3.9-12.0个月)。在纳入388例患者的荟萃分析中，7项研究中有3项具有统计学意义(P<0.005);其余4项研究中有3项显示联合治疗比单独HFSRT更有利于患者的生存。同样，我们的荟萃分析表明，接受联合治疗的患者有更长的生存期，但我们不能确定两组之间是否没有混杂偏倚，最终结论需要分层随机对照试验。此外，我们无法对与CK治疗相关的全身用药和全身治疗疗程的时间进行定性的亚组分析。在纳入的研究中使用的不同药物中，TMZ是报道最多的CMT方案(66例，16%)，其次是贝伐珠单抗（BEV）(22例，5%)和干扰素(16例，4%)。199例(98%)患者在CK治疗后和/或治疗后同时使用CMT, 4例(2%)患者在CK治疗前同时使用CMT。后者在CK治疗前接受了基于BEV的挽救性治疗。最常用的全身治疗包括TMZ、亚硝基脲和BEV。洛莫司汀与BEV联合使用，PFS有所改善，但OS没有改善，而且与单独使用洛莫司汀相比，毒性率更高(55)。单用贝伐珠单抗或与洛莫司汀或伊立替康等化疗药物联合使用已证实，复发后的中位生存时间约为9个月，放射影像学缓解率约为30%至40%。很少有报道报道贝伐珠单抗联合HFSRT治疗复发性GBMs的安全有效的结果。这种治疗策略正在一个更大的随机试验中进行研究。在我们的荟萃分析中，Hasan等研究表明，复发性GBMs患者在CK治疗前后用BEV治疗有更好的生存期。Palmer 等人报道接受先HFSRT再贝伐珠单抗较先贝伐珠单抗再HFSRT 的复发GBM患者的生存期略长(13.9 vs 13.3个月),但强调的随机多中心试验的重要性以得到更明确的结论。

我们在CK的中位TTR和中位OS之间没有观察到正相关。同样，Greenspoon等人根据TTR (<12个月或>12个月)分层时也没有发现OS或PFS的统计学差异。相反，Yazici等报道TTR超过12个月的患者的生存期得到改善(21)。

次要结果 我们的荟萃分析表明CK是一种相对安全有效的rMGs治疗方式。并发症发生率相对较低。在并发症中，皮质类固醇依赖的发生率最高(18.8%)，其次是急性非神经系统副作用(13%，包括疲劳、脱发和临床恶化)，以及放射性坏死(4.3%)。值得注意的是，所纳入研究的作者只在需要每天服用>4毫克，持续8周以上的地塞米松的情况下才将类固醇的使用纳入副作用中。然而，我们必须承认，目前的指南将使用类固醇作为基本处方的副作用。较大的再程照射的肿瘤(最大直径大于4cm)更容易发生放射性坏死。事实上，发生放射性坏死的一个关键因素是受辐射的相对于肿瘤体积的正常大脑的体积。当标准化总剂量(NTD)大于100Gy时已知在正常的大脑中会发生放射性坏死。其他作者报道称，使用一种旨在维持标准化总剂量(NTD)和<100Gy的分割方案可以降低较大肿瘤放射性坏死的风险。相反，如症状恶化、头晕、恶心/呕吐、神经功能恶化和血液毒性等急性神经系统作用发生率(3.6%)最低，(1.1%)。接受单次分割大体积的治疗的患者急性副作用更高，这支持了分割方案对于最大直径大于4cm或邻近有效区域的肿瘤可能更安全的假设。血液学毒性，如白细胞减少和血小板减少，主要报道的患者接受CK治疗加CMT。尽管我们荟萃分析了作者报告的副作用，但由于各研究缺乏一致性，无法对毒性进行分级。未来的试验应根据标准化的分级系统报告副作用，以增强一致性并促进对结果的解释。

CK治疗4周后的LR分析显示，37.9%的病例病情进展，29.2%的病例病情稳定，27.7%的病例病情减少，2%的病例病情完全消失。Yoshikawa等报道GBM患者的控制率(即CR、PR、NC)高于AA患者(63.6% vs 45.5%)。然而，在一个小的队列(84例患者)中报道了CK后LR，这一结果还需要更广泛的分析来验证。此外，真正的进展往往与假性进展难以区分。Hoffman等首次报道，假性进展是在治疗后的前12周观察到的放疗的亚急性作用。Chamberlain等人所作的病理定义为无肿瘤证据的坏死，放疗后表现为增强强化。这些影像学发现是血脑屏障破坏的结果，证明了放射治疗的有效性，而不是进展或毒性，确实与较长的OS相关。当临床和影像学表现稳定或改善时，可在随访中诊断假性进展。相反，放疗后的前12周内真正的进展只能在辐射野之外大部分出现新的增强强化或病理证实PD时才能确定。

NLs总检出率较高(88.4%)，其中BR检出率高于RR (75.9% vs 17.7%)。然而，只有61例患者报告了NLs的发生率，只有50例患者报告了复发的位置。因此，这一结果还需要更大规模的研究来证实。虽然已知MG的复发主要出现在原肿瘤增强边缘2cm内，但Yoshikawa等报道了BR的发展，尽管初始控制率很高(GBM为63.2%，AA对照组为42.9%)(73)。尽管手术在GBM复发中起着关键作用，大多数是大体积的，

CK放射外科显示出良好的结果，毒性率低。但有些方面仍不清楚，如辐射剂量和分割。考虑到诊断为rMGs的患者预后差和预期寿命短，关注生活质量(QoL)是势在必行的。MG患者的生活质量最常受到CMT/RT副作用的发展、身体功能的变化和整体健康状况的影响。与外科手术和其他SRS技术不同，CK治疗可以在不使用镇静的情况下进行，而且可以作为门诊病人使用，这有助于最大限度地提高生活质量。我们荟萃分析的主要和次要终点是基于纳入研究作者报告的结果。因此，我们无法对CK处理对KPS、认知功能和生活质量的影响进行荟萃分析。然而，Greenspoon等人报道了BEV在预防毒性和改善CK + TMZ患者的生活质量方面的益处。此前有报道称，rMGs患者HFSRT后的生活质量在中位随访9个月(75个月)中保持稳定。随后对选定的复发/进展性MG患者进行大剂量再程照射的研究发现，在1年的时间内，患者生活质量稳定，日常生活活动(ADL)改善。未来的研究应将KPS和QoL作为主要结果，以评估CK治疗对限制生活的疾病(如rMGs)的影响。

结论:

射波刀系统对复发性恶性胶质瘤的再程照射提供了令人鼓舞的生存率。WHO III级胶质瘤和接受射波刀联合化疗的患者有较好的生存趋势。并发症的发生率很低。需要更大的前瞻性研究提供更准确的结果。