救命稻草！帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR CRC安全有效
当前，结直肠癌（CRC）是癌症死亡的第三大常见原因，其中微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）CRC，更是作恶多端，且常规化疗疗效不佳。2019年11月，发表在《J Clin Oncol》的KEYNOTE-164研究长时间随访结果证实，近几年新兴起的免疫治疗新星PD-1 抑制剂帕博利珠单抗，对MSI-H/dMMR CRC患者安全有效。
CRC是常见的胃肠道恶性肿瘤。在美国，2019年估计新发145600例病例，51020例死亡。目前全球获批的治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物以及近几年的后起之秀免疫治疗药物。
人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后，可表达相应的错配修复蛋白，任何MMR蛋白表达缺失，都可造成细胞错配修复功能缺陷，丧失对DNA复制过程中发生碱基错配进行修复的功能，日积月累可发生微卫星不稳定（MSI）。约15% 的结直肠癌是由MSI引发。
据悉，大约5%的IV期CRC为微卫星高度不稳定（MSI-H）。MSI-H/dMMR转移性CRC的原始病灶通常位于结肠右侧，分化较差，与BRAF基因突变的相关性高于微卫星稳定性（MSS）CRC，而所有这些因素均与不良结局有关。
通常，MSI-H/dMMR转移性CRC患者对常规化疗的反应较差，与错配修复能力强或MSS CRC患者相比，预后也更差。
证据表明，无论哪种肿瘤类型，PD-1阻断剂单药治疗MSI-H/dMMR肿瘤可实现持久应答，或者PD-1阻断剂也可联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂进行治疗。
当前，美国FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗携带MSI-H/dMMR的实体瘤患者，其中就包括接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H CRC患者。
发表在《J Clin Oncol》的KEYNOTE-164（NCT02460198）研究，评价了帕博利珠单抗用于经治的MSI-H/dMMR转移性CRC患者的疗效。
这项II期开放标签研究在全球128家临床研究中心开展。患者的纳入标准为年龄≥18岁的MSI-H / dMMR转移性CRC患者，且接受过两线及以上标准治疗，包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，联合或不联合抗血管内皮生长因子/表皮生长因子受体单克隆抗体（队列A）或1线及以上治疗（队列B）。局部评估MSI-H / dMMR状态。
患者每3周接受帕博利珠单抗200 mg治疗，长达2年，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或停药。
主要终点指标是根据RECIST 1.1版评估得出的客观缓解率。次要终点指标是缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期、安全性和耐受性。
总共招募了124例MSI-H / dMMR CRC患者（队列A为61例，队列B为63例）。数据截止时，队列A的中位随访时间为31.3个月（范围0.2～35.6个月），队列B的中位随访时间为24.2个月（范围0.1～27.1个月）。
两队列的客观缓解率分别为33%（95%CI，21%～46%）和33%（95%CI，22%～46%），且两队列的中位缓解持续时间均未达到。
两队列的中位PFS分别为2.3个月（95%CI，2.1～8.1个月）和4.1个月（95%CI，2.1～18.9个月）。中位总生存期分别为31.4个月（95%CI，21.4个月～未达到）和未达到（95%CI，19.2个月～未达到）。
队列A中10名患者（16%）发生治疗相关3～4级不良事件，队列B有8名（13%）患者发生，队列A中≥2名患者发生最多的包括胰腺炎、疲劳、丙氨酸转氨酶增加和脂肪酶增加（各2例；3%）。
由此，作者认为，帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR CRC患者有效，且安全性可控。
总之，来自KEYNOTE-164研究的数据证实，在经治MSI-H / dMMR转移性CRC患者中，帕博利珠单抗具有持久的临床获益。
毫无疑问，帕博利珠单抗是MSI-H / dMMR转移性CRC患者治疗选择的重要补充，让这些患者在绝境中寻得一丝光明，不再轻言走投无路。
（选题审校：黄振城 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：J Clin Oncol. 2019 Nov 14:JCO1902107.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31725351