编译：元，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
炎症性肠病，简称IBD，是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease；CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis；UC）。IBD是消化科常见病，其发病机制复杂，通过微生物代谢组学研究，越来越多的研究表明肠道菌代谢物是导致宿主发病的重要原因，有望通过调整肠道微生物群及代谢物来治疗IBD，作者以Sinha等研究为例，从转录组学与菌群功能、菌群代谢物与宿主、菌群代谢物与临床应用三个角度客观地论述了该法的优劣，并指出在临床治疗上应该慎重。
原名：IBD Microbial Metabolome: The Good, Bad, and Unknown
译名：炎性肠病（IBD）微生物代谢组学：优劣与未知
期刊：Trends Endocrinol Metab（trends inendocrinology and metabolism）
IF：9.777
发表时间：2020年5月23日
通讯作者：Eugene B. Chang
胃肠道（GI）是亿万微生物的家园，这些微生物通过进化适应不同的微环境。在胃肠道内，微生物衍生的代谢物是宿主与微生物相互作用的关键组分，并已被证明对诸如II型糖尿病（T2DM）和炎症性肠病（IBD）等代谢疾病有影响。IBD包括一组胃肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），并且与肠道代谢物谱和微生物群落失衡（生态失调）的变化有关。微生物组衍生的化合物在整体人类健康和疾病中具有潜在的作用，肠道微生物组代谢组的功能是一个有待被充分研究的领域。Sinha等研究发现，肠道微生物群形成代谢组，可直接影响宿主生理，并指出，在溃疡性结肠炎（UC）患者回肠储袋肛管吻合术（IPAA）中，瘤球菌科（Ruminococcaceae）和继发性胆汁酸（SBAs）水平的降低会促使溃疡性结肠炎（UC）的发生，提高了使用SBAs作为预防措施的可能性。
通过转录组学和标记基因分析评价微生物群落功能
基于16S rRNA的测序技术，对健康和患病个体的微生物种群的进行比较分析是较为普遍的研究方法，但这样的研究存在潜在的误导性。原因有很多，包括对基于分类学的推断出的微生物功能，微生物在群落中存在时的复杂和流动的相互作用，以及这些因素在个体宿主环境中的影响。然而，必须应对这些挑战和局限，以便获取更广的视野，实现更好的揭示和治疗像IBD一类的复杂的免疫失调疾病。在这方面，结合转录组学，通过非靶向和靶向代谢组学来分析肠道微生物群落，是一种可以提供有关群落功能及其对宿主影响的大量信息的典型方法（图1B，C）。
Sinha等人最近的研究使用了这种方法。并报道与使用IPAA进行全结肠切除术的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者相比，UC患者的原发性胆汁酸（PBAs）向SBAs的转化降低。这种手术切除病变肠道，并创建肛门袋或“伪直肠”。有近半的UC患者出现“储袋炎”，但在FAP患者中很少发生（图1A）。UC储袋炎的病因发病机制尚不清楚，很可能与UC独有的宿主和微生物过程有关。胆汁酸在脂质的消化和吸收、调节免疫反应，甚至在调节特定的细胞核和G蛋白偶联二磷酸激素受体中起着至关重要的作用。Sinha等人在其研究中推测，与非炎症对照组FAP相比，是SBAs的减少引起了UC储袋患者的粘膜炎症增加。从鸟枪法宏基因组学和元转录组学研究中发现，FAP储袋患者相比，UC储袋患者中瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和bai操纵子水平显著降低，而bai操纵子负责通过7-α-脱羟酸化途径将PBA转化为SBA。在镜检中，通过量化PBA到SBA的转化来证实FAP储袋患者粪便中bai操纵子活性增加，UC储袋患者中的酶促功能丧失通过降低脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）的水平导致炎症加剧。
图1 利用转录组和代谢组学研究回肠J型储袋中的微生物群落功能。
肠道微生物代谢物及其对宿主的影响
肠道微生物已被证实可通过代谢产物的产生和转化而影响宿主的许多生理过程，例如免疫系统激活/抑制，新陈代谢和器官功能（例如，肝，肾，脑）。然而，由于化合物结构和环境相关的代谢物修饰过程（如脱羟基，脱水，水解）复杂多样，代谢组学仍然是一个具有挑战性且尚未得到充分研究的领域。Sinha等采用靶向比较代谢组学来量化胆汁酸代谢产物亚类的变化(图1C)。他们发现UC和FAP储袋患者之间胆汁酸含量的变化与转录组结果一致。与FAP储袋患者粪便相比，UC患者中鹅脱氧胆酸（CDCA）的浓度显著升高，而SBAs、 DCA和LCA的水平显著降低。推测可能是微生物群落中的bai操纵子功能的降低导致PBA到SBA的转化减少和炎症的增加。多重小鼠模型（硫酸葡聚糖硫酸钠（DSS）、Tgr5-/- 、BALB / c、Rag2-/-、嵌合模型）支持这一观点，其中经DCA 或 LCA治疗后结肠炎症状得到缓解。他们在将SBAs重新引入菌群后发现炎症降低，并证明这是通过G蛋白偶联受体TGR5的识别和标记而发生的。通过靶向代谢组学研究利用已知的途径来更好地分析整个微生物群落功能及其对宿主的影响。但在肠道常规分析中优先考虑非靶向代谢物的作用也非常重要（图1C）。在过去的十年中，用于非靶向分析的方法和技术得到了优化，包括通过多级质谱（MSn）进行子类分配，增加了数据库生成以及比较分析免费软件的可用性
从微生物代谢物到药物
通过研究微生物群落中功能丧失或获得的机制，可以利用内源性代谢物来重建患者的健康。胆汁酸曾被批准为疾病治疗药物（例如熊去氧胆酸，UDCA）。Sinha等是最早提出用DCA / LCA治疗以减轻炎症的团队之一，但他们的研究存在一定的局限性，不能给出完全解释。在考虑将DCA / LCA用于人体临床试验之前，应先测试了几种动物模型；由于没有报道于SBA和瘤胃球菌菌素下降的结果，因此未在人UC储袋患者中建立因果关系。目前尚不清楚DCA / LCA水平降低是黏膜炎症增加的原因还是结果。长期患者的纵向采样将阐明新形成的J储袋中SBA水平的降低是否是发生储袋炎的关键因素。此外，越来越多的人认识到，大多数UC储袋患者有一定程度的黏膜免疫激活和炎症(即使无症状)，这可能影响微生物组的组成和功能。相比之下，FAP储袋中粘膜炎的发生率要低得多，这增加了两类患者组间储袋菌群差异被观察到的可能性，并因此怀疑FAP储袋患者是否是合适的对照。这突显了纵向研究的重要性， UC患者可作为自己的对照，发现与临床相关的结果，即持续健康和储袋炎的发展。Sinha等人现提出对SBAs进行干预，但如果UC储袋患者的报道差异是储袋炎的后果而不是诱因，则可能没有实际意义。此外，由于许多报道表明SBAs可能引起粘膜炎症，促进结肠癌和损害DNA修复，尚不清楚UC袋的回肠粘膜如何或是否适合于慢性SBA内源性代谢物治疗疾病而SBA本身可能会产生负面后果，因此该建议还需要进一步的思考。用内源性代谢物治疗疾病具有前景、逻辑性和明显的优势。但使用这类物质作为治疗药物需要慎重，以确定明确的适应症和疗效，而且它们可能在安全性和靶向效应方面存在不足。
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