综述 | Science：在饮食和人类健康的交互点的肠道微生物群
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导读
饮食影响人类健康的多个方面，并且与慢性代谢病症如肥胖，2型糖尿病和心血管疾病密不可分。膳食营养素不仅对人类健康至关重要，而且对人体肠道内数万亿微生物的健康和生存也至关重要。饮食是人类与其微生物居民之间关系的重要组成部分; 肠道微生物利用摄取的营养素进行基本的生物过程，这些过程的代谢产物可能对人体生理有重要影响。对人类和动物模型的研究开始揭示这种关系的基础，越来越多的证据表明它可能是饮食对人类健康和疾病的一些更广泛影响的基础。
论文ID
原名：The gut microbiota at the intersection of diet and human health
译名：在饮食和人类健康的交互点的肠道微生物群
期刊：Science（DIET AND HEALTH）
IF：41.058
发表时间：2018年
第一作者：Nicholas Chia
作者单位：美国科罗拉多州立大学食品科学与人类营养系
综述内容
饮食与肠道微生物群之间存在共生关系，饮食因素是最有效的微生物群组成和功能的调节剂之一。肠道微生物反过来影响摄入营养素的吸收，代谢和储存，并对宿主生理有潜在的深远影响。人体肠道微生物群由数万亿个微生物细胞和数千种细菌组成，个体间的肠道微生物的特定组成特征不同。尽管成熟的微生物群具有相当的弹性，但它会受到内部和外部刺激而在个体内改变。微生物丰富度和多样性等稳定性的标志，通常作为肠道健康的指标，因为它们与慢性疾病和代谢功能障碍反向关联。然而，个体间变异性和肠道微生物群的可塑性阻碍“健康”微生物群的鉴定，通过操纵各种外部因素进行重塑肠道微生物的结构和生物输出，可能改善人类健康。饮食是影响肠道微生物群的重要外部因素。宿主膳食模式的改变会改变微生物的代谢，饮食诱导的微生物结构变化对人类生理和疾病过程产生重要影响。
1、营养成分
1.1 微生物可利用的碳水化合物（MAC）
每种主要的常量营养素和许多微量营养素可改变肠道微生物组。在常量营养素中，膳食碳水化合物（CHO）的效果最佳。简单的CHO如蔗糖会导致实验动物的快速微生物群重塑和代谢功能障碍。复合CHO是由多种多糖的连接，难以被人类胃肠道消化。肠道微生物具有数百倍的CHO降解酶，能降解难消化的CHO作为其主要能量来源。膳食MACs的改变对微生物群的组成和功能有重要影响。与工业化社会相比，消耗高水平MAC的以农艺和游牧狩猎为主要生活方式的社会显示出更大的微生物丰富度和多样性。高MAC饮食会在数天或数周内改变人类的微生物群组成。喂食低MAC饮食的小鼠微生物群的组成分类减少，在几代后代中复杂的多样性丧失且在重新摄入MAC后没有恢复。
当低MAC摄入时，在所有细菌类群中细菌丰度并未降低，因为通常消耗膳食糖蛋白的某些细菌物种也可以使用肠粘液层的糖蛋白作为替代能源。这些细菌对粘液层的过度消耗可能是MAC限制的重要结果，进而损害屏障完整性、增强炎症和病原体易感性。MAC限制的另一个结果是短链脂肪酸（SCFA）产生的减少。 SCFAs是细菌发酵的主要终产物，反映人类与细菌共生体之间共生关系。MAC为肠道细菌提供了关键的能量来源，其降解产生的SCFAs有益于宿主，既可以从其他难以降解的碳水化合物中获取能量，也可以作为强效调节分子（图1）。SCFA通过中枢神经系统和G蛋白偶联受体（GPCR）发出信号，调节能量稳态，脂质和碳水化合物代谢，以及抑制炎症信号等生理过程。丁酸盐被肠上皮细胞摄取并用作这些细胞的主要能量来源。丁酸盐（以及较小程度的丙酸盐）可以阻断组蛋白脱乙酰酶（HDAC）以调节基因表达。所有SCFA均可以不同的亲和力与肠和其他细胞中的G蛋白受体结合，以调节能量代谢，肠内稳态和免疫应答。乙酸盐和丙酸盐主要在肝脏中代谢，其中丙酸盐用作糖异生的底物，乙酸盐用作能量来源和脂肪酸合成。
MAC含有多种多样的寡糖和多糖，具有相当大的结构异质性和对微生物生态的多种影响。“益生元”作为特殊的MAC，是选择性增强双歧杆菌和乳杆菌生长的寡糖，可以改变人体肠道微生物群的组成，并调节炎症和代谢综合征的标志物。尽管仍需要通过特定微生物群体选择性地使用膳食底物，但潜在底物和特定微生物更具有包容性。候选益生元底物也包括非多糖膳食组分，如多不饱和脂肪，共轭亚油酸和植物化学物质/酚类等。除了双歧杆菌和乳酸杆菌之外，其他对宿主健康有益的细菌也可以用于使用益生元。
图1. MAC发酵罐产生可与宿主组织发生多种相互作用的SCFA
1.2 膳食脂肪
膳食脂肪的增加也大大改变了微生物群的组成。喂食高脂肪饮食（总热量摄入量为40％至80％）的实验小鼠在拟杆菌中的细胞水平降低，并且在厚壁菌和变形菌中增加。在对体重增加有抗性的小鼠中也能观察到这些变化，表明膳食脂肪对微生物群有直接影响。而无菌（GF）小鼠免受高脂肪饮食的代谢后果，表明肠道微生物可能是脂质诱导的代谢功能障碍的重要介质。与碳水化合物一样，脂质介导的对微生物群的影响取决于脂质类型和来源。肠道微生物可以介导高脂肪摄入的代谢结果的一种机制是通过脂多糖（LPS）（革兰氏阴性细菌的细胞壁成分）的易位。据报道，高脂肪餐后人体中循环LPS的增加，对肥胖个体的加剧作用更强。一旦进入循环，LPS通过Toll样4受体信号传导引发强烈的炎症反应，这与心血管和代谢疾病的发展有关。
初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇产生，分泌到小肠中，并促进膳食脂质的溶解、吸收和消化。肠道微生物对初级胆汁酸的改变主要包括共轭氨基酸的水解，7a/b-脱羟基化，以及不同位置的羟基的氧化和差向异构化（图2）。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联的胆汁酸受体1（TGR5）作为动态信号分子。肠道微生物也对FXR和TGR5表达和信号传导有直接影响。因此，肠道微生物群有助于调节胆汁酸组成，丰度和信号传导，并且这种调节可能不仅对脂质消化和吸收具有重要意义，而且对于代谢疾病的发展和预防也具有重要意义。
图2. 肠道细菌对初级胆汁酸的转化方式
1.3 膳食蛋白质
膳食蛋白质能调节微生物组成和代谢物的产生，氨基酸是提供肠道微生物必需的碳和氮。氨基酸分解代谢产生许多代谢物，如SCFA、支链脂肪酸、吲哚、酚、氨和胺，都可以影响宿主健康（图3）。例如，酚类，吲哚类和胺类可与一氧化氮结合形成与人群中的胃肠癌相关的遗传毒性N-亚硝基化合物。肠道微生物将氨基酸色氨酸代谢成各种物质，包括吲哚丙酸（IPA）和吲哚-3-乙酸（I3A）。吲哚丙酸（一种色氨酸的微生物代谢产物）可维持肠内稳态并防止实验性结肠炎。吲哚-3-乙酸酯是另一种细菌衍生的色氨酸代谢物，最近被证明可以减少肝细胞和巨噬细胞的炎症。氨基酸肉毒碱的微生物代谢产生三甲胺（TMA），其随后在由含黄素的单加氧酶（FMO）催化的反应中在肝脏中被氧化成TMAO。循环TMAO水平的增加与代谢疾病有关。
图3. 氨基酸与肠道微生物群之间的相互作用
1.4 微量营养素
除主要的常量营养素外，肠道微生物群还调节各种微量营养素的合成和代谢产物。例如，B族维生素可以由100多种细菌物种合成，所涉及的合成途径的分析表明，细菌协同交换B族维生素以确保存活。维生素和微生物群之间的关系似乎是双向的，因为宿主提供的几种维生素塑造微生物组成并在细菌内发挥关键功能。例如，核黄素调节细菌的细胞外电子转移和氧化还原状态，维生素D及其受体有助于调节肠道炎症，部分是通过塑造微生物生态学。
金属是许多哺乳动物和细菌生理过程的辅助因子，可以显著改变微生物群。缺锌是发展中国家潜在致命的儿童腹泻的一个重要危险因素，它可以增加病原菌的数量。铁是病原体生长必需的微量营养素，限制铁摄入是营养免疫力的有效形式。人类母乳传递乳铁蛋白，一种铁结合糖蛋白，保护未发育的婴儿肠道免于病原体定植，婴儿补铁可以增加病原体生长和肠道炎症。高盐摄入量与西方饮食的心血管后果有关。最近的数据表明，高盐饮食对实验动物和人类的高血压作用是由乳杆菌水平降低和随后促炎性T辅助17细胞增加所介导的。
1.5 食品添加剂
食品添加剂对肠道微生物群和肠内稳态的影响，进而影响人类健康。例如，，与无菌小鼠相比，正常小鼠食用两种膳食乳化剂聚山梨醇酯-80和羧甲基纤维素会诱导肥胖，肠道炎症和代谢功能障碍。含有这些乳化剂的食物种类繁多，如无麸质和减脂产品，冰淇淋，葡萄酒和泡菜。此外，非营养性甜味剂（NNS）也与肠道相关的代谢改变有关。在一系列啮齿动物和人类的实验中，NNS消耗以微生物群依赖的方式诱导葡萄糖耐受不良。
2、饮食模式
研究个体营养素对健康影响的一个明显限制是这些营养素很少被单独使用。因此，对个体常量营养素的实验性研究总是要改变其他可能对其自身具有代谢作用的常量营养素的摄入。例如，高脂肪饮食通常纤维含量低，并且可能是后一种特征及其对微生物群的下游影响，其驱动饮食的一些代谢后果而不是其自身的高脂肪含量。鉴于孤立地研究营养素的局限性，人们越来越关注这种实验性还原论，以及研究更广泛膳食模式对健康的影响。
2.1 生酮饮食
生酮饮食的特征在于非常低的CHO消耗（总热量摄入的5至10％），足以增强酮的产生。它最初是作为难治性儿童癫痫的治疗方法开发的，肠道微生物群对生酮饮食的反应可能在这种干预对癫痫儿童的疗效中发挥作用。动物数据表明，神经保护作用是通过调节特异性肠道细菌来介导的，这些细菌增强了海马体内的氨基丁酸/谷氨酸水平。近年来，生酮饮食常用于减肥，并已被证明可以延长实验动物的寿命并减少疾病发作。相反，一些检查生酮饮食的人类研究表明其对微生物生态学和肠道健康有负面影响。然而，这些研究是在具有特定代谢条件的小群组中进行的，限制了对更大群体的推广。由于生酮饮食的改良模式正在迅速普及，因此有必要检查它们对肠道微生物群和肠道环境的长期安全性和影响。
2.2 旧石器时代的饮食
旧石器时代的饮食，旨在模仿农业社会前的饮食模式，通常被用于西方社会中个人减肥的高蛋白/低CHO饮食。临床上，旧石器时代的饮食模式正在用于探究治疗炎症性肠病（IBD）。虽然最初的研究结果很有希望，但该研究是在一个小队列中进行的，需要额外的营养补充来减少铁和维生素D的缺乏。尽管缺乏干预研究来检查用旧石器时代饮食取代西方饮食的微生物群特定效应，但工业化人口与现代狩猎者社会之间的比较研究提供了一些见解。Hadza是一个狩猎采集部落，其生活方式被认为是模仿旧石器时代社会的生活方式，很少遇到困扰工业化社会的代谢疾病，其微生物群的特点是微生物多样性更强。然而，很难将这些微生物群和健康益处归因于降低CHO摄入量，因为Hadza饮食富含植物来源的MACs，并且它们的微生物群含有高丰度的CHO代谢细菌。此外，西方社会的饮食缺乏Hadza饮食中的许多传统食物和季节变化，突出了传统的狩猎-采集饮食与西方社会个人采用的现代旧石器时代饮食之间的有限相似之处。
2.3 素食饮食
富含植物的饮食长期以来一直是饮食建议的一个关键特征，纯素食/素食饮食与积极的健康结果和降低的疾病风险相关。这些有益效果可延伸至肠道微生物群。植物性食物构成膳食MAC的主要来源，并且消耗素食或主要以植物为基础的饮食的个体的微生物群表现出更大的MAC发酵能力。然而，一些干预和横断面研究发现，杂食动物和素食者之间的微生物群差异不大，并表明膳食模式对微生物群的影响在属和物种水平上最大，而在更广泛的组成特征如多样性和丰富度上相对最小。尽管缺乏全面的微生物群的组成变化，物种水平的变化似乎足以改变代谢产物，因为素食者的SCFA产量通常会增加。这些微生物代谢产物在多大程度上调节了素食饮食的有益作用尚不清楚。
除了提供MAC之外，植物性食品还提供多种植物化学物质来源，这些生物活性小分子可能会影响人类健康。在植物中，许多植物化学物质被糖基化，在食用时降低其生物利用度和生物活性。植物化学物质经常到达下肠道，并且可以在肠道中发挥直接的抗微生物和抗炎作用。此外，植物化学物质可以通过微生物酶修饰成具有更高的生物利用度和改变的生物活性的代谢产物。例如，将天然存在的大豆异黄酮生物转化为雌马酚，与母体化合物相比，雌马酚表现出提高的生物利用度。因此，植物化学生物利用度的微生物改变，可能反映基于植物的饮食的有益效果的另外的机制。
2.4 地中海饮食
地中海饮食强调食用各种食物（水果，蔬菜，豆类，不饱和脂肪和有限的红肉摄入量），而不是排除特定的食物类别或限制特定的常量营养素比例。许多流行病学研究和临床试验表明，地中海饮食可降低总死亡率和多种慢性疾病的风险。虽然这些研究中只有少数研究了对微生物群组成的影响，但现有数据表明，地中海饮食引发了有利的微生物群特征和代谢产物产生，且微生物多样性与膳食相关。
例如，更接近地中海饮食模式与较低的厚壁菌：拟杆菌的比例和较高的粪便SCFA检出相关。总的来说，这些研究表明，应该注重各种植物性食物的充足搭配，而不是排除动物性食物，并支持饮食多样性是微生物群稳定性的驱动因素的概念。
2.5 以微生物为目标的饮食
随着人们对肠道微生物群及其影响人类健康的潜力的认识不断提高，最近出现了许多以微生物为目标的饮食方式。尽管许多这些饮食的科学前提在逻辑上植根于流行的范例，但他们未能认识到我们在饮食-微生物-宿主相互作用方面的知识存在许多差距。特定碳水化合物饮食（SCD）限制复合碳水化合物和精制糖，这些化合物在胃肠道中被吸收不良，导致细菌过度生长和肠道失调。与低FODMAPs饮食一样，有一些证据表明IBD患者在接受SCD时会有益处，尽管长期坚持这种限制性饮食很困难。SCD的衍生饮食模式是肠道和心理学综合症（GAPS）饮食，其通过添加具有肠道愈合潜力的食物而扩展到超过饮食排除特定食物。这包括食用富含营养的骨骼汤以再生肠道内层和抗菌食物，如大蒜，以减少病原体负荷。
虽然人们普遍认为含有益生菌的发酵食品会改变肠道微生物群并赋予宿主健康益处，但发酵食品很少含有足量的特定益生菌。此外，关于益生菌作为人肠道微生物群调节剂的作用的证据有限。最近的数据表明，即使补充量的益生菌也对人类肠道生态学产生有限的影响，甚至可能对抗生素使用后的微生物群重新定植产生不利影响。有证据表明，醋酸是发酵的代谢副产物，可以抑制食欲，减少餐后胰岛素反应和葡萄糖漂移。此外，与同一食品的非发酵形式相比，一些发酵食品具有更高的营养成分和更高的B族维生素，这表明发酵食品的益处可能是由于微生物代谢物，而不是微生物本身。
总结及展望
过去十年收集的数据已经将肠道微生物群确定为定义疾病风险和饮食反应的个体间差异的重要因素。肠道微生物群作为人体生理学的关键调节剂，随着以微生物为主的产品指数增长，益生菌市场向数十亿美元产业的增长。尽管关于微生物群及其与饮食和人类健康的关系的基本问题仍未得到解决，但微生物群靶向疗法的商业化和普及已经加速。例如，将微生物群与疾病过程联系起来的大部分数据都是在动物模型中产生的，需要进行人类喂养研究以确定其相关性，然后才能将其转化为实用的营养建议。
微生物群的可塑性使以微生物组为靶点的干预措施成为疾病预防和治疗的有力方法。微生物群可塑性的程度以及对微生物干扰的反应的可能性，可能取决于基线微生物种群和过去的饮食模式。因此，鉴定关键饮食反应性微生物的存在对于预测人类饮食干预的成功可能是重要的。微生态失衡是与疾病状态相关的微生物群组成的改变，与不良饮食和许多慢性疾病有关。最近提出的“安娜卡列尼娜（Anna Karenina）假说”表明，微生态失调不是一种确定的模式，而是微生物群稳定性的丧失，导致从常态中分散。这表明需要定义健康的微生物群，这在个体基础上是有问题的，因为环境，遗传，过去的饮食，运动和地理等因素都在塑造微生物群中发挥作用，这些个体影响可能或可能没有转化为有形的健康结果。
随着更准确的功能分析的出现，将蛋白质组学和代谢组学数据与现有的基于DNA的微生物群评估方法相结合，可以避免定义健康与不健康微生物群体的需求。为此，最近启动了整合人类微生物组计划，以在功能上表征不同生命阶段和特定疾病状态开始时的人群。此外，新的生物信息学工具和建模算法正在提高我们将微生物群数据应用于人类研究的能力。
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