自发性颅内出血的治疗进展 / 开普饭

段晶晶李莉翻译张丽娜校对

摘要：自发性颅内出血 (ICH)的发病率和死亡率都很高，脑室内出血(IVH)患者的预后更差。急性 ICH 的治疗重点是防止出血面积扩大、减小脑室内和脑实质的血凝块体积和减轻血肿周围水肿和炎症。已有大规模随机对照研究探讨快速降压、输注血小板、以及微创手术缩小血凝块和血肿的有效醒，改变了临床指南。我们回顾了急性自发性 ICH 治疗的最新进展，讨论哪些干预措施是安全的，哪些可能改善结局。

关键词：脑出血、脑室内出血、中风、结局、纤溶

介绍：自发性ICH占全球所有卒中的10-15%，但发病率和死亡率较高。据估计，每年有10-30/100,000的人群受到影响， 30天死亡率高达50%。尽管人们普遍认识到这种疾病的负担，但很少有经过验证的干预措施可以改善临床结局。然而，在过去的十年里，新兴的药物和手术治疗方法表明可能改善功能结局。本综述旨在详细介绍 ICH 急性期治疗领域最新的药物和手术治疗进展，并着重探讨未来的研究方向和正在进行的研究。

医疗管理

血压控制

血压升高已被共认是导致血肿扩大及临床结局恶化的诱发因素。然而，ICH患者的血压管理仍存在不确定性。两项大型随机临床试验研究了严格的血压控制与死亡和功能结局的相关性。急性脑出血强化降压试验(INTERACT2)表明强化血压管理（收缩压 [SBP] < 140 mmHg 与 SBP < 180 mmHg 相比）对血肿体积、严重残疾或死亡不会产生影响，但有改善主要功能结局的趋势。接着，美国心脏协会 (AHA) 对指南进行了修订，指出将SBP迅速降低至 < 140 mmHg 是安全的。然而，急性脑出血的抗高血压治疗（ATACH-II）试验，将 110 至 139 mmHg 的目标SBP与 140 至 179 mmHg 的 SBP 范围进行比较，与标准管理相比，严格血压控制组的死亡率和残疾率相似，临床恶化率较高和可能继发强化血压导致的不良肾脏事件。有趣的是，一项包含来自 INTERACT2 和 ATACH-II 研究数据的汇总分析表明，实现较低且可变的血压目标与功能独立性、较低的死亡率、较少的血肿扩大和较少的早期神经功能恶化密切相关。更具体地说，它表明，在最初的 24 小时内，收缩压每降低 10 mmHg至 120-130 mmHg的水平，功能恢复更好的几率就会增加 10%，这由90 天时的改良 Rankin 量表 (mRS) 定义。

ATACH-II和INTERACT2 之间结果的不一致可能归因于两项试验中血压降低的方法不同。ATACH-II 试验通过静脉注射尼卡地平实现了血压降低，这可能导致早期血压降低幅度更大。INTERACT2 使用多种降压药物并需要维持标准7天或直到出院，这可能导致血压下降趋势更加平稳。Moullali 等人对两项试验的数据进行汇总分析，通过展示在就诊的第一个小时内 SBP的快速、大幅度降低（≥ 60 mmHg）与潜在危害相关，支持了这一从降低SBP变异性中获益的假设。入院 24 小时内的SBP变异性被进一步证明与较差的功能和住院结局相关。

止血

抗血小板药物的使用是有争议的，一些（但不是全部）报告发现ICH患者的血肿增大和死亡率增加密切相关。已经探索了几种方法来逆转抗血小板药物的作用。在一项对190例既往使用过抗血小板药物的 ICH 患者进行的临床试验中，在诊断性脑成像后90分钟内将患者随机分配到标准治疗或标准治疗+输注血小板组，输注与90天时的临床获益无关，并且增加了血小板输注造成额外伤害的可能性。各组之间的血肿增长没有差异，输血组与标准护理组的严重不良事件更频繁（分别为 42% 和 29%）。因此，指南建议不要输注血小板，除非是计划进行手术干预的患者。在两项小型研究中对去氨加压素 (DDAVP) 进行了调查，给予DDAVP 后血小板功能得到改善并且是安全的，但由于样本量小，没有得出关于血肿扩大或临床结局的结论。鉴于 DDAVP 的相对安全性和潜在获益，指南建议考虑在既往使用过抗血小板药物的患者中使用。目前正在英国进行一项 II 期随机临床试验，抗血小板药物去氨加压素用于逆转因出血引起的中风(DASH-NCT03696121)：去氨加压素用于在自发性 ICH 的情况下逆转抗血小板药物的作用。抗凝相关 ICH 代表了一个具有挑战性的难题。据报道，在服用维生素 K 拮抗剂的非瓣膜性心房颤动患者中，INR>4的ICH发生率增加存在剂量依赖性风险。口服抗凝剂相关 ICH 的患者年龄较大，ICH 体积较大，更可能发生ICH和IVH扩张并且扩张时间更长。因此，逆转抗凝作用可能对改善临床结果和防止血肿扩大很重要，尽管INR达到治疗水平，但仍有三分之一的患者会发生这种情况。我们发现，在就诊前4小时内达到 INR < 1.3 对于降低血肿扩大的风险是必要的。有趣的是，在最初4小时内将SBP降低至< 160 mmHg也与接受口服抗凝治疗的患者血肿扩大风险降低有关。最近的一项医疗保健研究表明，降低血压和逆转抗凝作用的联合方法可能很重要。已对接受VKA逆转剂的患者进行了彻底的研究，产生了明确的指导方针。一项随机 III 期试验比较了新鲜冰冻血浆和4因子凝血酶原浓缩物 (4-PCC) 联合维生素 K 用于 INR > 2 和急性手术指征的ICH患者。接受4-PCC的患者更早开始手术，并且该组患者能够更频繁地实现止血。另一项随机对照试验提前停止，因为接受4-PCC的患者血肿扩大率显着降低，尽管未达到统计学显着性，但在 90 天时死亡率呈下降趋势。因此，指南规定使用 4-PCC 和静脉注射维生素 K 以尽快降低继发于 VKA 的 ICH 患者INR < 1.3。直接口服抗凝剂 (DOAC) 相关 ICH 患者具有高死亡率和功能依赖性，伴有脑室内扩张的血肿扩张发生率很高。然而，与 VKA 相比，DOAC 与较低的 ICH 风险、较低的基线血肿体积、较低的血肿扩大率和较低的院内死亡率相关。几种解毒剂已被证明可有效逆转 DOAC 效应。尚无关于ICH患者血肿扩大或临床结果的具体相关研究，但目前正在进行中（NCT04062097、NCT03661528）。

darucizumab (Praxbind) 是一种单克隆抗体，能以高亲和力与达比加群结合。使用依达鲁珠单抗逆转达比加群抗凝剂效应 (RE-VERSE AD) 试验表明依达鲁珠单抗可有效逆转抗凝剂的使用。该试验主要包括胃肠道出血患者，但队列中有 32% 患有 ICH。使用稀释的凝血酶时间测量的100% 的患者实现了抗凝逆转，93.4% 的患者在手术干预前实现止血。使用稀释的凝血酶时间测量的患者实现了100% 的抗凝逆转，93.4% 的患者在手术干预前实现止血。停止出血的中位时间为 2.5 小时，并持续了 24 小时。该研究得出结论，idarucizumab 可以快速、安全地逆转达比加群的抗凝作用。

andexanet alfa 是一种重组修饰的人因子 Xa 诱饵蛋白，旨在逆转抗凝活性，并于 2018 年 5 月获得 FDA 批准。一项前瞻性开放标签研究表明，93% 接受阿哌沙班的患者和 89% 接受利伐沙班的患者恢复了因子Xa活性。79%的病例成功止血。最近，一项单组队列研究 (ANEXXA-4) 在出现急性大出血的患者中显示出一致的结果，89% 的患者在给药后 12 小时内达到良好或极好的止血活性。该试验仍在进行中，因为正在进一步评估 edoxaban 与 andexanet alpha 的逆转。然而，人们担心血栓形成事件的发生率更高，除了给药后 D-二聚体和凝血酶原活性短暂增加的反弹效应外，10% 的患者还会发生这种情况。

文献表明，PCC可有效逆转血栓栓塞风险低的急性大出血患者的DOAC。然而，PCC对后来血肿扩大或不利结局的发生频率没有显著影响。在2011年至2015 年间最大的DOAC相关ICH回顾性队列研究之一中，与未接受 PCC 治疗的患者相比，接受 PCC 治疗的患者在血肿扩大、死亡率或3个月后功能结局方面没有显着差异。一项正在进行的试验旨在评估与标准医疗管理相比，andexanet 在 15 小时内接受DOAC的患者在症状出现后12小时内在 ICH中的疗效（NCT03661528）。

氨甲环酸 (TXA) 是另一种抗纤维蛋白溶解剂，作为 DOAC 相关 ICH 的潜在逆转剂而受到关注。一项大型国际随机试验，氨甲环酸治疗超急性原发性脑出血 (TICH-2)，

与安慰剂相比，8 小时内接受 TXA 的广义 ICH 人群的早期死亡减少，但对 90 天的病死率或功能结果没有显着影响。一项大型国际随机试验，氨甲环酸治疗超急性原发性脑出血 (TICH-2)，与安慰剂相比，8小时内接受TXA的广义ICH人群的早期死亡减少，但对90天的病死率或功能结果没有显着影响。进一步分析显示与血肿扩大减少相关；TXA 组血肿体积从基线到 24 小时平均增加3.72 mL，而安慰剂组为4.90 mL。该研究排除了接受 DOAC 的患者。一项小型随机对照试验 (TICH-NOAC) 目前正在评估接受 DOAC 的患者中的 TXA (NCT02866838)。另一项研究试图分析使用移动卒中单元在 2 小时内用 TXA 治疗超急性 ICH 是否会对血肿扩大和临床结果产生积极影响（NCT03385928）。不推荐使用重组因子 VII (rVII)，鉴于来自急性出血性中风 (FAST) 因子七试验的可靠数据，它可以增加血栓栓塞事件的发生率，而不会显着影响临床长期结局。

神经炎症

越来越多的证据表明，炎症和小胶质细胞/巨噬细胞激活引起的继发性脑损伤在 ICH 中起着重要作用。活化的巨噬细胞表达高水平的 Toll 样受体 4 (TLR-4)，这与神经炎症、趋化因子和细胞因子释放有关，包括 IL-1、IL6 和 TNF-α。因此，通过抑制 TLR-4 信号通路或其终产物来调节炎症反应可能是 ICH 的潜在治疗靶点。为此，临床前研究表明 ICH 后 IL-1Ra 表达上调。调查IL-1Ra抑制作用的临床研究正在进行中 (BLOC-ICH, NCT03737344)。TNF-α 在ICH的继发性脑损伤中也起重要作用。发现 TNF-α 拮抗作用可减少 PHE 形成并改善小鼠和大鼠模型的神经系统结果。然而，缺乏评估 TNF-α 抑制的临床研究。一项正在进行的试验 (NCT04088630) 的初步数据表明，芬戈莫德是一种 1 磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂，可有效减少 PHE，改善神经系统结果并促进康复。另一项 S1P 受体调节剂 BAF312 正在一项双盲临床试验中进行研究 (NCT03338998)。

手术管理

开颅手术

ICH患者的手术治疗包括开颅手术、开颅手术和一系列微创手术技术。已假设去除凝块可通过减轻残留血液制品的质量效应和细胞毒性来改善 ICH 的结果。然而，一项评估早期手术与保守治疗或延期手术的大型随机临床试验，即外伤性脑出血的手术试验 (STICH I)，显示了适度的早期死亡率益处，但在幕上ICH中去除血栓后没有明显的长期结果益处。STICH I 研究的结果表明，一些浅表、易触及和大叶出血的患者可能受益于手术干预，这促使第二项随机手术试验STICH II。STICH II调查了与标准治疗相比，在没有IVH的情况下对容易触及的肺叶进行早期手术是否有益。STICH II在接受早期手术干预的患者中显示出很小但临床上不显着的存活率差异。这两项研究的缺点是在神经功能恶化的情况下，从内科管理到手术组的交叉率很高，这可能会稀释手术干预的任何可能的临床益处。对幕上 ICH 手术治疗的 21 项随机临床试验的最新系统评价和meta分析表明，与仅接受药物治疗相比，接受任何手术干预的患者获得良好功能结果的可能性高40%。有趣的是，与仅接受药物治疗相比，接受微创手术 (MIS) 的患者获得良好功能结果的可能性更高 (47%)。此外，与单独的药物治疗相比，整个手术干预，尤其是 MIS 降低了死亡风险，（RR=0.79，95% CI=0.66–0.94）和（RR=0.68，95% CI=056–0.83）），分别在症状出现后尽早进行手术时，这些干预措施更有效（p=0.04）。与之前的个体患者数据meta分析相比，这项meta分析没有发现年龄、入院时格拉斯哥昏迷评分 (GCS) 或 ICH 体积的改变影响，并表明基于年龄和 GCS 评分的限制的重要性较低 ICH 手术的随机对照试验。

去骨瓣减压术

大多数早期研究集中在联合颅骨切除术和凝块清除方法上。STICH 试验提出了与凝块去除相关的脑组织损伤的问题。STICH I 试验中 77% 的手术患者接受了开颅手术，而 STICH II 试验中 98% 的患者接受了手术臂的开颅手术。去骨瓣减压术 (DC) 是另一种单独的策略，可单独缓解由占位效应和相关血肿周围水肿 (PHE) 引起的 ICP 升高和中线移位，尤其是在缺血性卒中。仅用于ICH的DC没有凝块提取的数据很少，并且包括一些病例系列。Tung 等人对54名接受DC的患者病例对照研究发现，该手术提高了生存率，且不会影响功能结局。生存获益是以增加住院时间和不良事件为代价的。与单独的医疗管理相比，其他患者较少的病例系列确实显示功能结果有所改善，但可能存在选择偏差。最大的非对照病例系列包括73名接受了凝块清除的患者。该研究得出结论，DC 在 ICH 患者中是安全可行的；29% 的3个月功能结果良好，44%的不良，以及27%的患者死亡。因此，关于大骨瓣减压术的数据很少，需要更大规模的随机临床试验来进一步评估DC在ICH患者中的疗效。因此，SWITCH 试验（ICH 患者的去骨瓣减压术）是一项随机对照试验，旨在确定减压手术与仅对幕上ICH患者的最佳药物治疗相比是否会改善结果（NCT02258919）。SWITCH 试验的结果仍然悬而未决。目前的 ICH 指南指出，对于昏迷的幕上 ICH 患者、有明显中线移位的大血肿或内科治疗难治性升高的 ICP 患者，有或没有血肿清除的 DC 可能会降低死亡率。

微创手术

将 MIS 与传统开颅手术进行比较的研究表明，微创方法可改善结果，再次提高了开颅手术可能在去除血液时损伤脑组织的可能性。较早的病例系列发现，与传统开颅手术相比，接受立体定位手术的 GCS > 6 和血肿体积 < 50 mL 的患者具有功能结局更好，重症监护病房住院时间更短。2012 年包括 12 项随机临床试验和1955 名患者的meta分析表明，接受 MIS 的患者死亡率和生理依赖性较低。然而，在对照组中存在方法学问题，例如开颅手术与保守治疗相结合。一项不同的meta分析包括15项研究和2155 名接受 MIS（立体定向溶栓或内镜手术）的患者。该研究得出的结论是，与单独接受医疗管理或医疗管理和开颅手术的患者相比，这两种干预措施在长期随访中都降低了中度至重度功能障碍和死亡的发生率。一项计划招募 900 名患者接受 MIS 的大型多中心随机临床试验正在中国进行。该研究旨在评估立体定向溶栓或内窥镜手术与单独传统开颅手术相比的临床疗效（MISICH，NCT02811614）。

MIS具有减轻血肿体积的吸引力，同时与传统手术方法相比，最大限度地减少对健康脑组织的破坏。因此，我们探索哪种手术干预对ICH患者最有益以及哪些患者最有可能受益的热情越来越高。立体定向抽吸和溶栓首先在一个病例系列中进行了小规模研究，该病例系列包括 15 名患者，这些患者显示血肿体积和血肿周围水肿在前8天显着减少。这种通过颅骨钻孔进行的干预在更大的试验中得到了进一步探索，微创手术和重组组织纤溶酶原激活剂用于脑内出血清除 (MISTIE II) 和 MISTIE III。MISTIE II 试验是一项开放标签的 II 期临床试验，包括 MIS 加阿替普酶组的 54 名患者和标准医疗管理组的42名患者。该研究显示，两组在死亡率、脑部感染和症状性出血方面的安全性结果相似，表明 MIS 加溶栓治疗幕上 ICH 是一种安全可行的方法。在该II期试验中注意到180天时mRS 0-3 结果改善 1% 的信号。改善与去除的血液量成正比。这些发现是启动 MISTIE III 以进一步评估血肿减少的临床益处的基础。249 名 ICH 体积 > 30 mL 的患者随机接受 MIS 加溶栓治疗，并与 250 名接受标准药物治疗的患者进行比较。随机化前需要在出现后 6 小时内保持稳定，

之后，手术患者接受了血肿影像引导抽吸术。然后将导管插入剩余的血肿中，然后每8小时连续注射1毫克阿替普酶，最多9次，除非出现不良事件。手术成功定义为治疗结束 (EOT) 凝块体积 ≤ 15 mL。平均血肿减少率为 69%。该研究得出的结论是，365 天的良好功能结局 (mRS 0-3) 在组间没有显着差异。值得注意的是，手术组中只有 58% 的患者达到了预先指定的 EOT 手术程序目标，即≤ 15 mL 残余ICH体积。进一步的探索性分析显示，在 146 名 EOT 血块体积 ≤ 15 mL 的手术患者中，53.1%的患者在1年时达到了 mRS 0-3，而 EOT 血块体积 > 15 mL 的患者中有32.7%（p = 0.03）（图1）

图 1 来自汇集的 INTERACT2 和 ATACH-II 试验的分类收缩压总结测量和临床结果的关联。这些对收缩压 (SBP) 总结测量值（前24小时内达到的平均值和标准偏差（变异性），以及治疗开始后第一小时内 SBP 变化幅度）作为类别的这些评估表明，达到的SBP的类别通常较低。左）似乎与更好的结果相关，低至 120-130 mmHg，虽然在分类分析中不显着（上），较低的变异性（中）与不良结果相关的证据较弱，对死亡显着（下）)，并且U形关联在前 24 小时内 SBP 下降幅度的增加是明显的（右）。转载自 Moullaali 等人，急性脑出血的血压控制和临床结果：个体参与者数据的预先计划汇总分析，经爱思唯尔许可Lancet Neurol 2019;18:857–864。

提供了一项评估MISTIE III患者ICH去除阈值的后续研究进一步了解必要的血肿体积减少以实现结局的改善。数据证实，血块体积减少至≤15 mL与改善的功能结果相关（mRS 0-3）。预测未能达到 EOT 凝块体积 ≤ 15 mL 的因素包括高血压病史、较高的初始 ICH 体积、阿替普酶给药次数较多、形状不规则的血肿，以及重要的手术中心方案偏差和导管操作问题。血块体积减少超过 15 mL 标记（或血块体积的 70% 以上）会使功能结果改善的机会每增加 1 毫升增加 10%（p = 0.002）（图 2）。类似的凝块去除分析显示，EOT 凝块体积 < 30 mL 的患者在1年时的生存结果有所改善。

图 2 MISTIE III 试验的血肿减少和良好结果的可能性。三次样条回归分析（蓝线）和线性样条回归分析（黑线）显示血肿减少（EOT ICH 体积）与 1 年时获得良好结果的概率（mRS 0 至 3）之间的关系。结果分为 1 或 0（绿点为 1=mRS 0 到 3，红点为 0=mRS 4 到 6）。进一步减少超过 15 mL 阈值（OR 0.09，P = 0.002），每去除一毫升血肿，获得良好结果的机会增加 10%（绿色阴影显示曲线的统计显着面积）。体积减少至 > 15 mL 阈值不会显着影响实现良好结果的可能性。转载自 Awad 等人，手术性能决定了微创手术加重组组织纤溶酶原激活剂用于脑出血清除 (MISTIE) 程序的功能结果益处，神经外科 2019；84:1157-1168，经神经外科医师大会许可

另一种微创手术涉及增加对脑组织的操作，但使用小的开颅骨瓣进行，现在正在临床试验中进行研究，证据表明血肿体积去除效果很好。病例显示，经脑途径血肿抽吸术可使血肿体积减90-95%，52%的患者达到MRS≤2。随后，早期微创脑出血清除(ENRICH)被设计用来评估早期手术干预(在24小时内)对脑出血患者使用脑途径(即MIPS)的效果。脑出血 (ENRICH) 的评估旨在评估使用 BrainPath 方法（即 MIPS）的 ICH 患者的早期手术干预（24 小时内）。试验正在进行中（NCT02880878）。治疗时间仍然是一个有争议的问题。个别患者的数据表明早期手术对开颅手术或 MIS 试验的结果有显着影响，但只能说明手术时间长达 72 小时的手术试验已证明比常规治疗更有效，尽管早期清除可能推动结局。新的研究，如DIST(荷兰脑出血手术试验)，旨在招募急性和超急性期的患者来评估疗效。这项初步研究将在出现后8小时内在MIS ARM下招募40名患者(NCT03608423)。目前，尚无临床试验数据比较不同装置在脑出血管理信息系统中的应用。这样的数据可能来自INSTEST研究(脑出血患者使用Apollo进行微创内镜手术)，该研究旨在评估使用Apollo系统与Artemis设备结合半暗带抽吸清除血块的效果(NCT02654015)。Mind(Artemis用于脑出血清除)是一项正在进行的试验，旨在评估使用Artemis排泄设备(NCT03342664)清除血块的效果。

Mistie和其他MIS技术在机械上似乎是可行的手术干预。到目前为止，来自MIS干预清除血块的大型多点试验证据并没有清楚地描绘出脑出血患者从MIS手术中获得的任何功能结果。目前，脑出血外科治疗指南建议幕上脑出血清除血块可以改善预后，但对于昏迷中线移位或颅内压难治性升高的患者来说，可以认为是一种挽救生命的措施。此外，根据STICH试验数据，当患者病情恶化时，早期血肿清除术的政策与血肿清除术相比并没有明显的好处。AHA指南目前没有提供选择手术候选人的建议，尽管欧洲ICH指南建议，对于GCS评分在9-12分的患者，早期手术可能是有价值的。MIS(内镜或立体定向溶栓)背后的益处尚不确定(IIb类，证据B水平)。然而，根据现有的数据，使用凝块纤溶技术达到EOT血块体积<15mL的幕上脑出血患者可能受益最大。

血肿清除术与小脑出血

尽管缺乏随机临床试验，手术血肿清除术仍是治疗小脑出血的首选方法。对于脑出血量大且脑室内出血延长的患者，尤其要考虑手术清除，以避免脑干受压和随之而来的并发症。2015年AHA指南建议对患有小脑出血的患者进行手术后送神经恶化，有脑干受压和/或脑积水(第三类，证据C级)[4]。最近，一项对四项观察性脑出血研究(包括578名小脑脑出血倾向患者)的个人参与者数据meta分析将152名接受手术血肿清除术的患者与152名接受保守治疗的患者进行了比对。这项研究表明，与内科治疗组相比，手术清除与3个月后功能改善的主要结果之间没有相关性。研究发现，在3个月和12个月时，外科治疗组的存活率高于内科治疗组。此外，探索性亚组分析显示此外，小脑 ICH 体积大于或等于15 mL的患者生存率提高与手术清除之间存在显着关联。需要进一步的仅限于小脑大血肿患者的随机临床试验来确定手术清除的有效性，但可能会因伦理考虑而被排除。

血肿扩张与血肿周围水肿

脑出血患者的神经恶化归因于几个可改变的因素，包括急性血肿增长、脑室扩张和血肿周围水肿。血肿增长是死亡率和功能预后的独立预测因素。因此，识别导致脑出血增长的因素可以进一步指导患者管理和针对临床益处的随机临床试验设计。最近的一项系统回顾显示，从症状出现到成像的时间越长，脑出血的基线体积越大，抗血小板和抗凝剂的使用越多，脑出血后期发展的可能性就越高。在没有服用抗凝剂的患者中，血肿增长的可能性随着时间的推移而降低，在症状出现后的前 0.5 至 3 小时内下降幅度最大。然而，几项研究减少血肿扩大的治疗方法的试验都未能拒绝无效假设。与抗血小板治疗相关的自发性脑出血导致的急性卒中后的血小板输注与标准治疗 (PATCH) 试验表明，给予血小板并没有减少血肿的生长，实际上与 3 个月内死亡和依赖的几率增加有关。同样，TICH-2试验显示，尽管与安慰剂相比，服用氨甲环酸在第2天减少了血肿的增长，但在事件发生后90天的功能结果中没有明显的益处。最近，脑出血去铁胺试验(IDEF)共招募了294名患者，144名患者被分配到静脉注射去铁胺作为铁螯合剂，它在动物模型中具有抗炎/抗水肿特性。研究结果表明，尽管去铁胺是安全的，但治疗组在3个月后的神经学结果中没有发现任何益处。次要分析显示90天有更大的益处。

血肿周围水肿(Phe)与脑出血预后的关系存在争议，但它可能是继发性脑损伤的重要因素。Phe，尤其是在最初的72小时内，与更多的中线移位、疝气和6个月死亡率相关。对急性脑出血强化降压试验(INTERACT1和INTERACT2)研究参与者的综合分析表明，在最初24小时内，Phe的体积显著增大，并且与较差的功能结果有很强的相关性。然而，其他研究显示出相互矛盾的结果。一项包括133名患者的单中心前瞻性研究显示，Phe容量只影响基线脑出血容量≤为30mL的患者的出院结果。此外，仅INTERACT1试验的数据显示，Phe的增长与90天内的死亡和功能结局没有显著关联。

探索PHE医疗管理的研究受到多种混杂因素的限制，包括血肿生长、PHE 测量时间和 PHE计算方法。在 ATACH II 试验中，没有观察到强化血压控制会影响 24 小时 PHE的生长。高渗疗法通常用于治疗PHE，主要使用甘露醇和高渗盐水疗法。虽然高渗疗法的短期效果已得到充分证实，但与90天的功能结果没有明确的相关性。PHE 被认为是由神经炎症引起的继发性脑损伤机制引起的。因此，通过抑制磺酰脲类受体 1 (Sur1) 瞬时受体电位 melastatin 4 (TRPM4) 通道和基质金属肽酶 9 (MMP-9) 来研究磺酰脲类的影响的研究显示出有希望的结果。在一项对 21 名糖尿病患者的回顾性病例对照研究中，发现磺脲类药物具有抗炎作用，这与降低入院 ICH 体积、降低 PHE 和降低 ICH/PHE比值有关。为此，GATE-ICH研究正在调查格列本脲在 ICH 中治疗 PHE中的作用（GATE-ICH，NCT03741530）。

如前面所讨论的，对药物治疗无效并导致临床恶化的 PHE 可以通过去骨瓣减压术进行治疗，然而，与缺血性卒中相关的水肿相比，证据就不那么有力了。最近，从Mistie II试验中推断出的数据显示，最低限度排出的凝块百分比与 PHE 减少呈正相关。

总而言之，目前没有明确的指南来解决PHE的管理问题。高渗疗法和甘露醇是最常用的治疗方法。然而，针对导致PHE的神经炎性级联反应的研究仍在进行中；此外，DC可以作为ICH中快速发展的PHE患者的救命措施。

脑室内出血

脑室出血(IVH)是脑出血患者功能预后不良的独立危险因素。IVH可通过四种机制影响脑出血患者：急性梗阻性脑积水、凝块引起的肿块效应、有毒物质导致局部组织缺血和慢性脑积水。通过上述机制，死亡率可以从无IVH的ICH患者的21%增加到IVH患者的50%。脑室外引流(EVD)传统上被用来解决IVH的损伤效应；然而，脑脊液(CSF)缓慢流动和导管阻塞的问题促使进一步探索干预措施以改善IVH的预后。目前的指南指出，脑室引流作为脑积水的治疗是合理的，特别是在意识水平下降的患者˙中。

早期的病例系列和回顾性研究表明，在脑室外引流的基础上使用溶栓剂与更有效的血栓清除有关，因此降低了发病率和死亡率，并发症发生率相似。一项包括316名患者的系统综述显示，与仅行EVD置入术相比，脑室内注射溶栓剂和EVD置入术相比具有更好的死亡率和功能结果。CLEAR III(凝块溶解：评估脑室出血加速消退III期)是迄今为止治疗严重自发性IVH的最大的前瞻性随机试验。Clear III在对照组中比较了EVD加脑室内溶栓和EVD加脑室内盐水(安慰剂)的疗效。这项研究包括500名继发于脑出血(容量<30mL)的梗阻性IVH患者。这项研究对接受脑室内阿尔替普酶和生理盐水治疗的患者在180天内MRS 0-3的主要结果是中性的，但显示>80%的IVH凝块清除是改善功能结果的重要终点。不幸的是，接受溶栓剂治疗的患者中，有相对较小的比例达到了80%以上的血栓清除率(治疗组33%，标准组10%)。接受脑室内溶栓剂(与生理盐水相比)的患者在180d的死亡率显著降低(治疗组为18%，生理盐水组为29%，风险比为0.6[95%可信区间，0.41-0.86]，P=0.006)(图3)。然而，这项试验的一个共同解释是，死亡率的降低是以中、重度残疾幸存者数量的增加为代价的(MRS 4和5：17%(阿尔替普酶组)比9%(生理盐水组)；P=0.007)。然而，在植物人状态的患者比例上没有观察到差异(根据扩展的格拉斯哥结果量表测量，两组患者的比例均为3%)。安全性参数显示，接受溶栓剂治疗的患者出血率相似，但细菌性脑室炎和其他不良事件的发生率较低。

很少有前瞻性研究探索内窥镜下清除脑室内血液以减轻梗阻性脑积水的压力。研究人员发现，与脑室导管相比，内窥镜手术可以有效地清除脑室内血块，并可能改善临床神经学结果；然而，这些研究的样本量较小，无法得出可靠的结论。内窥镜取出术的安全性尚未得到证实。一个重要的研究途径是在使用或不使用溶栓剂的EVD置入术后使用腰椎引流(LD)，目的是减少永久性分流依赖。一项回顾性分析显示，在有严重IVH的脑出血患者中，在EVD的同时植入LD减少了脑脊液引流所需的时间，并降低了永久性分流率。最近的一项小型随机临床试验调查了接受纤维蛋白溶解加LD置入治疗的患者与单纯接受纤维蛋白溶解治疗的患者的分流依赖率。在初步分析显示LD加纤溶可显著降低分流依赖率(降至零)，绝对风险降低24%后，该研究提前停止。试验数据现在与脑室和脑脊液间隙的血液清除必须是有力和完整的，或者可能接近完成的想法是一致的。需要使用导致完全或接近完全移除的方案进行试验。总之，AHA指南指出，虽然使用纤溶方法排出血块是安全的，但其疗效尚不确定(IIb级，证据B级)。根据目前的研究结果，排空>80%的初始血块体积可能获得最佳益处。仍需进行大型前瞻性研究，以确定内窥镜手术和LD对IVH患者的疗效。

结论

ICH仍然是一种毁灭性的疾病，很少有干预措施被证明能影响结果。医疗管理继续围绕血压管理、止血和高渗治疗展开。随着新技术进步的到来，微创介入治疗脑出血和相关的脑内出血的数据似乎很有希望。预计正在进行的几项试验将进一步阐明此类程序的效用和时机。有效的初级治疗很可能需要将极其重要的医疗实践与微创外科手术相结合。选择手术候选人的理想标准仍然不清楚。

中南大学湘雅医院

重症医学科

自发性颅内出血的治疗进展

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