震颤的临床诊治进展
前言：对于震颤这一症状来说，鉴别诊断很困难，万志荣老师和秦斌老师结合国内外文献和多年的临床工作经验所写的这篇震颤临床诊治进展，简便易懂，内容详实，适合于初学者和非运动障碍的专业人士阅读理解和提高。
作者简介：万志荣，在职博士，航天中心医院神经内科，主任医师，中华医学会北京分会帕金森病及运动障碍学会委员、北京神经变性病学会运动障碍及神经调控专业委员会副主任委员、中国医师协会神经修复专业委员会青年委员等多家委员。
秦斌，医学博士,现为北神经内科主任医师,知名专家，北京大学教授，硕士生导师。现任中华医学会老年医学分会神经病学组成员，中国老年保健协会老年痴呆及相关疾病专业委员会（ADC）常务委员，世界帕金森病及运动障碍疾病学会成员，北京市东城区政协常委委员。
文章来源:中华老年医学杂志,2019,38(4):468-472.经作者批准得以转载，感谢万主任的分享，谢谢！
【摘要】震颤是一种常见的运动障碍表现形式，但其临床表现复杂，种类繁多，涉及多学科知识，有诸多因素和疾病均可引起此种表现，所以临床上对其病因分析和诊断有一定难度，如何建立规范的震颤诊治流程将有助于临床医师及时、准确地进行定位、定性，并能减少漏诊与误诊。近年来，关于震颤的临床分类、诊断流程、治疗均有最新进展，这将有助于我们更加深入了解震颤并能提高我们的临床诊治水平。
震颤只是描述一种临床运动现象，并非一种疾病，与病因也无关[1]。诊断主要依据临床病史描述、详细的体格检查、必要的辅助检查以及医生临床经验等综合判断[1-3]。震颤是良性的还是病理性的？震颤是哪一种疾病类型？临床医生关注的是病理性的或良性震颤是否会转化为病理性震颤，或是某种疾病的早期表现。但大家对它的认识还不足，故一个标准的、规范性且实用性的震颤分类，诊治流程很有必要。基于上述原因，本文结合国内外文献及最新有关震颤诊治进展做一综述[4]。
震颤相关解剖结构及机制
震颤起源于丘脑，以后依次出现外侧运动前 区 -感 觉 运 动 区-运 动 区 -感 觉 区 的 顺 序 活 动 [3 ] 。震 颤与基底节-丘脑-额叶(辅助运动区和运动前区)及 小 脑-丘 脑-皮 层 运 动 区 这 两 条 环 路 相 关 ，这 二 个环 路 在 帕 金 森 病 震 颤 中 有 重 要 的 作 用 [4-5 ] 。另 外 一 条 环 路 由 红 核 、下 橄 榄 核 和 齿 状 核 组 成 ，构 成Guil lainMol laret 三 角 ，下 橄 榄 核 在 此 环 路 里 对 震颤产生了最重要的作用[5]。基底核与小脑环路在 解剖学上相连，这使得丘脑底核(STN)成为震颤 环 路 的 中 心 ，连 接 基 底 核 与 小 脑 环 路 [3 ] 。
震颤的分类进展及诊断流程
临床对震颤的分类有多种，常见的是依据病因学、震颤部位、震颤活动性等进行分类。
1.按病因学分类[4,6-7]: 2018年国际运动障碍协会(Movement Disorder Society,MDS)震颤共识按三分类法，分为遗传性、获得性、特发性（又分家族性或散发性）[4]。(1)遗传性:基因相关的帕金森综合征、肌张力障碍、脊髓小脑共济失调、Wilson病、神经卟啉病、遗传性线粒体疾病等；(2)获得性：神经退行性病变，如帕金森病（Parkinson's disease,PD）、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP)、多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)、皮质基底节变性(Corticobasal degeneration, CBD)等。感染性或其他炎症性疾病，如脱髓鞘疾病、神经莱姆病、细菌性或病毒性脑炎等。内分泌和代谢性疾病，如甲亢、肾衰等。毒物接触，如汞、锰、C0等。药物相关，如丙戊酸钠、胃复安、胺碘酮、丁苯那嗪、锂剂、β2受体激动剂等。神经病变，如格林巴利综合征、肯尼迪综合征等。其他获得性病因还有如颅内肿瘤、颅脑外伤、血管性疾病、焦虑和应激状态、疲劳或寒冷等；(3)特发性：家族性或散发性特发性震颤（Essential tremor,ET）。笔 者 认 为 优 点 是 详 细 、严谨，不易遗漏，缺点是病理性震颤牵涉疾病太广，临 床医生难于记忆，操作性不强。
2.按震颤部位分类[1]：包括头部、下颌、唇、舌、声音、手、腿、躯干等部位，然后是每个部位对应可能的病因。优点是有助于初步定性，缺点是实用性和操作性不强，故临床应用并不广泛。新近共识将震颤的部位分为局灶性、节段性、偏侧性、全身性，类似于肌张力障碍的分型，简便易记[4]。但笔者认为对初学者操作性并不强，难于用于临床诊断及鉴别，比如PD强调肢体的静止性震颤，并不要求按照上述部位细分。
3.按震颤的活动性分类[1,2]：此方法是在2018年MDS震颤共识发布前应用最为广泛并被临床医生接受的。具体流程如下[1-2]：第一步：辨别是静止性震颤还是动作性震颤，后者又分为姿势性震颤、运动性震颤（包含了意向性震颤）、等张性震颤等；第二步：应熟练掌握上述定义的临床准确操作方法，以避免误诊或漏诊。譬如（1）静止性震颤：指受影响的部位没有自主动作并且完全获得对抗重力的支撑，让受检查者双手安静放在大腿上或椅子上观察。但需指出，静止性震颤并非PD特有体征，6-44%PSP、12-53%MSA、19-21% CBD患者也可存在[8]；(2)运动性震颤:包括做随意运动起始阶段(起始性震颤)，运动过程中(动态性震颤)，或者受累身体某个部位接近目标时(终末性震颤)，操作者应重点观察这三个阶段的震颤特征；(3)等张性震颤(Isometric tremor)[1]:在肢体抵抗某个坚硬的固定物体时肌肉收缩导致的震颤，例如攥紧拳头或者站立时发生肢体震颤，属于动作性震颤的一种。临床上还有一种类型震颤称为任务特异性运动性震颤，是指在进行某个特定活动时出现，比如：书写、弹钢琴,目前认为它可能是肌张力障碍的一种表现方式[1,4]。
2018年 MDS发表了有关震颤分类的共识声 明，该共识是自1998年MDS发表震颤综合征分类标准以来的首次更新。在上一版指南中，震颤的分类方法并不统一，而在这版共识中，MDS采用了二 维 分 类 方 法 分 类 [4]，包 括 临 床 特 征 (轴 1)和 病 因 学(轴2)。临床特征用于定义临床综合征，包括病 史特征(发病年龄、发病部位及演变过程、既往史及 家族史、酒精和药物敏感性)，而临床综合征可能对 应一种或多种病因、震颤的特征(身体分布、活动情 况 、震 颤 频 率 )、伴 随 特 征 (全 身 性 疾 病 的 特 征 、神 经 系 统 体 征 、软 体 征 )、其 他 实 验 室 检 查 (电 生 理 检 查 、结构影像学、受体影像学、血清和组织学标记 物)[4]。该分类方法优点是即简洁又全面，尤其对 初学者不容易遗漏，但还有待将来临床进一步验证 其操作灵便性。需要指出的是震颤症状具有波动 性，易受情绪影响，所以短时间的就诊得出的印象 有时并不准确，患者或家属提供的情况很重要，但 临床医生的规范操作对震颤类型的识别是关 键 [1 ，2 ，4 ] 。在 此 次 共 识 发 布 前 ， 国 际 上 通 用 简 易 的 震颤诊断流程表格也被广为接受，尤其适合于初学 者 或 非 运 动 障 碍 专 业 人 员 [2](见 图 1、2)。
图1 震颤的诊断流程
图2 器质性病因引起诊断的流程
ET认识新进展
过去运动障碍专家们在关于ET诊断标准的基本问题存在很大分歧[1]。大部分人常认为ET是一种以双侧上肢对称性震颤为主要临床症状的良性震颤。但研究表明该病临床表现呈现明显多样性和异质性，并非是一种单独的疾病[8]。新共识指出[4]，ET必须是双侧上肢动作性震颤为特征的孤立性震颤综合征（双上肢可以不对称），且至少持续3年，孤立性头部震颤是排除标准，这与1998年震颤共识有很大不同，究其原因，可能是孤立性头部震颤往往是肌张力障碍相关性震颤[1,4]。另外，提出了ET叠加综合征概念，它指的是临床符合ET诊断标准，但附加有其他神经系统体征（又称软体征），但又不确定其重要性或不足以明确归为其他综合征分类或其他诊断，比如受损的串联步态，可疑的肌强直，轻度的记忆障碍等。而这些附加特征并非肌张力障碍震颤或任务相关性震颤，当ET为静止性震颤时尤应与PD相鉴别[4,9-11]。提醒临床医生对于这些软体征应观察及随访[4,8]
震颤的鉴别诊断
临床上需重点鉴别的是ET与肌张力障碍或PD震颤[10-11]。经病理证实，在1992年，ET与PD震颤之间误诊率为24%，2001年较前下降，但也达10%[12]。手臂肌力障碍震颤误诊为ET占29%，而肌张力障碍的其他部位震颤误诊为ET达到52%；孤立性头部震颤诊断为ET占81%；孤立性语音震颤、下巴震颤或下肢姿势性震颤诊断为ET分别为70%、26%、37%[12]。实际上，这些部位震颤可能属于肌张力障碍震颤或PD震颤。故有必要介绍鉴别的一些临床经验及技巧。
1.ET与肌张力障碍震颤：可以借助一些临床线索来鉴别[11-13]。①肌张力震颤多不对称和不规则，具有方向性，可富有特殊姿势和感觉诡计或颈部肌肉疼痛或肥大(尤其不对称时)[13]; ②头部震颤:ET患者躺下消失，而痉挛性斜颈患者头部震颤持续存在；③声音震颤：ET可在具有其他震颤表现的同时伴有声音震颤；单纯性声音震颤可能是声带的局灶性肌张力障碍，在歌唱或富有激情的演说以及音调改变时震颤消失是其特点；④螺旋画圈实验[13]：ET具有震颤定位轴，右手震颤在1-2点钟和7-8点钟方向最严重，左手震颤轴为10-11点钟和4-5点钟，即箭头两个点为震颤最重处，而肌张力障碍震颤无一根定向的主导轴。
2.ET与PD震颤：早期鉴别较困难[12,14]：①二者缺乏疾病特异性标志物；②多达20-30%ET患者为静止性震颤，病情严重、病程较长者更多见[12]；③轻度的运动迟缓或肌僵直也可见于ET;④下颌震颤在ET或PD中均可出现；⑤嗅觉减退在PD和ET中都可发生，但有研究PD更明显；⑥PD早期可以姿势性震颤起病；⑦最重要的，从病理角度上看，二者有相似发病机制，病理学上ET存在路易小体或小脑变性。Mia T等[14]指出ET可以转化为PD（ET-PD），是因为ET病理上存在路易小体和小脑变性[14,15]。故ET在病理上与PD及其他神经变性疾病（如脊髓小脑共济失调）有相似及重叠性[16]。新近发现，对不对称起病、静止性震颤的ET患者，应当随访，关注是否合并快速动眼睡眠行为障碍（REM behaviordisorder,RBD）、便秘、嗅觉减退等非运动症状，这些患者是转化为PD的高危因素[17]。
通过一些临床线索或检查对二者鉴别[3,7,17-20]：①ET动作性震颤比姿势性震颤幅度更明显，活动开始时增强，而PD姿势性震颤类似于静止性震颤4-6Hz的频率，且在活动开始或持物时震颤常受到抑制；②头部震颤多见ET患者，而PD罕见；③ET患者不会有运动幅度或速度的进行性减小或冻结或停顿，而PD可以。故通过仔细的查体，如对指、握拳、轮替动作、行走时有无摆臂、写字是否越写越小等可早期发现不明显的运动迟缓；④震颤重现（re-emergent tremor，RET）现象：PD姿势性震颤时可见，有报道为9.48±9.2s[20]，而ET基本没有，该现象对二者具有重要鉴别意义[7,18,20]。如果临床仍难于区分，建议行多巴胺转运体显像（Dopamine transporter imaging,DAT）PET，此为二者鉴别的金标准。对于PD患者，显示纹状体DAT不对称的降低，而ET无此变化[7,18]。
临床上还有一种震颤形式，称为单一症状性静止性震颤，它指患者在发病一段时间内只有静止性震颤（通常单侧为主），而没有肌强直或运动迟缓的特征[21]。MDS于1998年提出了该病的共识标准[22]：①单纯或显著的静止性震颤；②没有运动迟缓、强直或站立不稳等体征提示诊断PD；③震颤时程超过2年。近年分子影像检查发现在单一症状性静止性震颤中：①存在黑质纹状体多巴胺递质代谢障碍，可能是PD的运动前期，占大多数；②另有大约10%的患者黑质纹状体多巴胺递质代谢正常，称为SWEDD（scan without evidence of dopaminergic deficit）[21-22]。
鉴于上述原因，2018年MDS震颤共识指出[4]，首先，我们应确定是孤立性震颤还是混合性震颤综合征。其次，ET和其他单独的震颤综合征都不是病因学的定义，它们只是一组重复发生的症状和体征，并且可能由一个或更多的病因引起[1,4]。需要详细询问病史、准确查体及必要的实验室检查，甚至病程随访来协助诊断及鉴别。
震颤的治疗
首先应该是病因的处理，其次是患者的管理和评估，了解震颤是否限制患者功能和生活质量，临床上可以通过书写或画阿基米德螺旋曲线和从一个杯子向另一个杯子倒水动作进行观察[2,23-24]。治疗上包括药物、手术及一些康复手段等[15,24]。
1.震颤的药物治疗：主要是针对ET震颤，药物涉及多种，基于循证医学和AAN指南[3,25,26]，分一、二、三线药物。一线药物：普萘洛尔和扑米酮，是ET治疗首选和证据级别最高药物，55～60％的ET患者可以从中获益，但数年后将出现耐药。普萘洛尔常用剂量为120～240mg/d，其不良反应包括心动过缓和支气管痉挛。扑米酮常用剂量为250～750mg/天，其早期不良反应包括眩晕、疲劳以及心神不宁等[3]。当其中某种药物效果不佳时，推荐二者联合[25-26]。二线药物：托吡酯、阿普唑仑、加巴喷丁、阿替洛尔等[24,26]。阿普唑仑适合应用于伴有焦虑的ET患者[27-30]。三线药物：氯硝西泮、多纳洛尔[28-29]，需指出的是国内指南把氯硝西泮归为二线药物[23]，被推荐为动作性和意向性震颤的ET患者使用[24,26]。而左乙拉西坦、氨吡啶、氟桂利嗪、曲唑酮、吲哚洛尔、乙酰唑胺、米氮平、硝苯地平和维拉帕米等药物治疗无明显获益[3,27-28]。有学者建议根据ET严重程度来选择药物，对于轻度或对生活没有产生影响的患者不建议服药；对于轻至中度且与压力相关震颤，建议选择普萘洛尔和氯硝安定；对于中至重度震颤影响每天生活患者，建议选择普萘洛尔、托吡酯和加巴喷丁等药物[15]。但对于头部震颤，首选肉毒素治疗[23-24]。A型肉毒毒素在治疗头部、声音震颤方面更具优势。具体选择哪种药物，还应该结合个体反应差异、药物副作用和医生的临床经验等[30]。
2.手术治疗[4,28,31]:(1) 脑深部刺激(Deep brain stimulation,DBS)：适合于功能障碍明显、药物抵抗性震颤或出现并发症的患者，手术靶点包括：腹中间核(VIM)，丘脑底核(STN),苍白球内侧核(GPi)。70-80％的ET患者对DBS有效，可将震颤严重程度降低60％-90%不等；(2)γ刀手术:90%以上数据均为单侧治疗，该方法对70-90%震颤患者有效，临床效果可以在治疗后数天或1年后出现，优点是无侵入性，震颤复发率低[29]。
3.非侵入性的脑刺激[30]：重复经颅磁刺激治疗（rTMS）、神经假体、矫形器等康复手段可治疗手部震颤。KangN等[30]通过系统回顾和荟萃分析发现，非侵入性的脑刺激对ET的运动症状改善有积极的治疗效果，但需注意以下几点：①做好相应评估；②选择好刺激部位（小脑和运动皮层）；③刺激的频率（单次或多次）;④经治疗后获得积极效果的应记录。有试验显示46%的ET患者对酒精敏感，但可能也会增加震颤的反弹效应[15]。
总之，应当根据患者震颤的类型及严重程度、经济社会地位等，综合选择适合患者的治疗方案[30]。
总结与展望
总之，震颤只是一种临床运动现象，它不是一种病，且是某些疾病的主要症状。临床许多医生对震颤的病变部位、病理生理特点和临床表现理解认识不足，以至于导致震颤的诊断扩大化或漏、误诊。另外，对震颤的治疗原则和选药等级掌握不全面，导致治疗疗效不理想或过度治疗。通过上述学习希望医生对震颤有一个比较清晰的全面理解和认识，并在临床工作中给予进一步的验证。
参考文献略。