Cell子刊重磅！张春立/徐晓明合作发现脊髓损伤后NG2胶质细胞具有神经元再生能力
神经元再生在维持脑稳态和对神经源性损伤的反应中起关键作用。然而，成年哺乳动物的脊髓缺乏神经元再生能力。脊髓损伤后可引起多种细胞增殖（包括星形胶质细胞，NG2胶质细胞，小胶质细胞，成纤维细胞等），然而没有确实的体内实验证明它们中的任何一类细胞可在脊髓损伤后自然转化为成熟的神经元。
北京时间2021年3月6日凌晨，美国德克萨斯大学西南医学中心张春立课题组及印第安纳大学医学院徐晓明课题组联合在Cell Stem Cell杂志发表题为“In vivo reprogramming of NG2 glia enables adult neurogenesis and functional recovery following spinal cord injury” 的文章。
该研究揭示了NG2胶质细胞在成年脊髓损伤后具有潜在的神经元再生能力。他们发现，脊髓损伤引起的内源性SOX2高表达可引起NG2胶质细胞转化为DCX (神经元再生的标志物) 阳性的细胞，但不能进一步发育成为成熟的神经元。有趣的是，过表达外源性SOX2可成功地将NG2胶质细胞转化为功能性神经元并促进脊髓损伤小鼠的功能修复。
研究人员首先观察了成年脊髓损伤后DCX阳性细胞的表达情况。他们发现在损伤1周后即能在脊髓损伤灶周围发现大量DCX阳性细胞，而在损伤2周后这种细胞的数量则急剧减少。为了确定脊髓损伤后DCX阳性细胞的来源，一系列转基因小鼠被用于追踪不同的细胞类型；结果发现，脊髓损伤诱导的DCX阳性细胞并非源于室管膜细胞或星形胶质细胞，而是来源于NG2胶质细胞。因此确定了NG2胶质细胞在成年脊髓损伤后具有神经再生的潜能。
接下来，作者们进一步研究了NG2胶质细胞在转化过程中的细胞和分子机制。课题组重点探讨了SOX2在NG2胶质细胞转化为DCX阳性细胞中的作用。他们发现，SOX2主要在星形胶质细胞和NG2胶质细胞内表达，同时94% 的DCX阳性细胞内也表达了SOX2。当条件性敲除星形胶质细胞或NG2胶质细胞内的SOX2后，研究者发现SOX2是NG2细胞转化为DCX阳性细胞的充分且必要条件。但是，这些DCX阳性细胞并不能成功地转化为成熟的神经元。
基于脊髓损伤诱导的SOX2表达可使NG2胶质细胞发生向DCX阳性细胞的转化，研究者假设如果用病毒系统过表达NG2胶质细胞内的SOX2，是否能将NG2细胞转化为成熟的功能性神经元。
实验结果表明，SOX2的过表达可诱导NG2胶质细胞重编程、增殖，并经过ASCL1神经前体阶段，并在神经营养因子的促进下转化为不同亚型的（兴奋及抑制性）的成熟神经元。通过重组狂犬病毒系统证实，这些新产生的神经元可与体内的神经通路形成广泛的突触连接。
随后，研究者应用脊髓损伤模型检验体内重编程能否改善脊髓损伤后的功能。行为学结果显示，重编程NG2胶质细胞可显著促进脊髓损伤后小鼠的前肢运动功能。组织学检查发现，新产生的神经元主要分布在损伤灶周围。脊髓胶质瘢痕三维重建结果显示，脊髓瘢痕的体积和表面积都显著缩小。作者认为，脊髓损伤后的行为学改善可能与新产生的神经元以及改善损伤灶周围的内环境相关。
在中枢神经系统，NG2胶质细胞是少突胶质细胞的主要来源。因此，作者们还研究了NG2胶质细胞向神经元转化过程中是否影响其向少突胶质细胞的分化。他们发现重编程的NG2胶质细胞具有双重分化能力，它们不仅可以转化为成熟的神经元，也可以转化为新的少突胶质细胞。
综上所述，该研究揭示了成年脊髓损伤诱导的NG2胶质细胞的可塑性及SOX2在过表达中的分子机制。通过促进NG2胶质细胞重编程为神经元，脊髓损伤的内环境得以改善，最终促进神经网络的重建和功能恢复。此研究对成年脊髓神经元再生和神经环路重建提供了重要依据。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.009
编辑 | 余 荷