Nature重大进展：基因治疗还能如此微调！
“我们正在将基因治疗领域提升到一个全新的水平，对剂量进行微调，以确保安全、实用和成功，”资深研究作者Beverly L. Davidson博士说。“这项研究表明，通过将剪接调节剂与基因治疗工具结合使用，可以控制基因治疗载体表达的蛋白质剂量，从而获得最大的治疗效益。”
基因治疗的许多进展都涉及到其传递系统，如工程病毒载体或脂质纳米粒，但尽管这些载体的改进使治疗更有效地传递到组织，交付的货物和控制最终基因表达的元件没有受到同样的关注。一旦基因治疗成功进入组织，就很难调节表达水平。表达过多可能会对患者产生毒性影响，表达过少可能意味着患者无法获得预期的治疗效果。
为了解决这个问题，CHOP研究人员开发了一种称为Xon系统的传递系统，该系统可以通过使用“调光开关”来根据需要调整表达水平的上下，从而精细地控制蛋白质翻译。根据RNA的剪接方式，一个基因可以剪接多个蛋白质。使用Xon系统，基因治疗载体的货物在口服药物使用前处于非活性状态，然后将所需的矫正基因剪接成其活性形式。
“新开发的开关不仅控制蛋白质水平，而且如果需要，这些蛋白质可以通过简单的口服生物可利用药物一次又一次地被诱导，”CHOP戴维森实验室的研究助理教授兼该研究的共同主要作者Alex Mas Monteys博士说。
在本文报道的一个例子中，研究人员在小鼠中使用Xon系统来调节促红细胞生成素（Epo）的水平，Epo用于治疗与肾脏疾病相关的贫血。研究人员发现，根据剂量的不同，他们的给药系统可使红细胞压积水平比基线水平高出60%至70%，一旦水平缓慢降至基准水平，该系统可再次用于安全地重新诱导慢性肾病患者所需的水平。
这项研究是与诺华生物医学研究所（NIBR）科学家多年合作的一部分。CHOP和NIBR正在合作开发下一代小分子剪接调节剂和Xon系统，以在多种临床应用中实现微调基因调控。研究小组还表明，Xon系统可以用来控制基因产物的表达，这些基因产物在高水平表达时对大脑有毒。
Davidson说：“一种药物的剂量可以决定你想要表达的程度，然后系统可以自动'减弱’，速度与蛋白质的半衰期有关。我们可以设想一种药物只给药一次的情况，例如控制基因编辑所需的外源蛋白的表达，或以有限的频率给药。由于我们使用的是高依从性的Xon蛋白表达盒，因此我们应该对其进行测试。”
尽管论文重点关注的是将Xon与通过病毒载体进行的基因治疗结合使用，但研究人员指出，它也可以被设计用于CAR-T细胞治疗的细胞工程。在这里，如果需要让T细胞休息，Xon系统可以用来暂停治疗。
Davidson博士是Xon系统的发明者。CHOP已将这项技术授权给诺华公司。CHOP的利益冲突委员会对CHOP和Davidson博士参与本研究进行了审查和批准。
参考文献
Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing