盘点2019上市的抗体药物-（7）Enfortumab Vedotin
2019年12月18日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Enfortumab Vedotin（商品名PADCEV™）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，先前接受过程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的治疗，并在新辅助/辅助治疗、局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案。此项批准主要是基于II期临床实验EV-201 (NCT03219333)的积极数据。
Enfortumab Vedotin是一种抗体偶联药物（ADC），由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。Enfortumab Vedotin由Seattle Genetics和Astellas联合开发，ADC链接技术来自Seattle Genetics，靶点鉴定由Astellas完成。Enfortumab Vedotin的推荐剂量为1.25 mg/kg（最大剂量125 mg），在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天30分钟内静脉输注，然后维持连续的治疗周期直到病情进展或者出现不可接受的毒性反应。
药效学与药代动力学
Enfortumab Vedotin是一种靶向连接蛋白-4的ADC药物，由3个组分构成：（1）靶向Nectin-4的重组人源化IgG1单抗Enfortumab；（2）可裂解型linker，mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）；（3）小分子药物MMAE。抗体和MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上，药物抗体比率（DAR）约为3.8:1。
MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。由于MMAE的毒性，它不能用作药物本身。在淋巴瘤细胞中，作为游离毒素的MMAE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度稳定，在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织蛋白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤、白血病和实体瘤临床实验中，MMAE表现出强大的活性。MMAE的效力是长春花碱的200倍，长春花碱是另外一种治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物。
Enfortumab Vedotin的抗体部分与Nectin-4结合，Nectin-4蛋白是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶标。与Nectin-4结合后，Enfortumab Vedotin被内化，并且linker被溶酶体蛋白酶裂解从而释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合，破坏微管网络结构，从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。
群体药代动力学分析包括来自369例患者的数据，这些数据基于三项1期研究和一项2期研究。在针对患者的推荐剂量（1.25 mg/kg，分别在第1天、第8天和第15天输注）下， Enfortumab Vedotin和游离MMAE的平均Cmax分别为28μg/mL和4.8ng/mL，各自的AUC0-28d值分别为111μg·d/mL和69 ng·d/mL。0-28天的平均波谷浓度为0.27μg/mL和0.57ng/mL。Enfortumab Vedotin在首次静脉输注结束后很快达到最大血浆浓度，MMAE在给药大约2天后达到最大血浆浓度。Enfortumab Vedotin和MMAE在一个治疗周期后达到稳态浓度。Enfortumab Vedotin的平均稳态分布量为11升，体外MMAE的血浆蛋白结合率为68％至82％。Enfortumab Vedotin和MMAE的半衰期分别为3.4天和2.4天，平均清除率（CL）分别为0.10 L/h和2.7 L/h。
潜在的药物相互作用
MMAE是CYP3A4底物，因此，如果Enfortumab Vedotin和CYP3A4的抑制剂或诱导剂联用，其血浆暴露量可能则增加或减少。
临床试验
EV-201（NCT03219333）是一项单臂，多中心2期临床试验，招募了125名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者接受过PD-1或PD-L1抑制剂和铂类化学疗法。中位年龄为69岁（范围：40至84岁），男性占70％，白人占85％。所有病人ECOG的基线表现状态为0（32％）或1（68％）。90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。在所有测试患者中均检测到了Nectin-4的表达（n=120）。主要终点指标为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
结果显示，Enfortumab vedotin治疗迅速缩小了大多数患者的肿瘤，客观缓解率为44%（55/125，95%CI: 35.1-53.2），完全缓解率为12%（15/125），部分缓解率为32%（40/125），中位缓解持续时间为7.6个月（95%CI: 6.3-NE）。在所分析的患者亚组中缓解相似，包括预后最差的患者，如既往接受过三种或三种以上疗法的患者、肝转移患者、对PD-1/L1抑制剂无应答的患者。
不良反应
安全性数据来自于单臂的EV-201 II期临床研究（n=125），1.25 mg/kg在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天30分钟内静脉输注，然后维持连续的治疗周期直到病情进展或者出现不可接受的毒性反应。Enfortumab vedotin的中位暴露时间为4.6个月(范围: 0.5-15.6)。
在接受Enfortumab vedotin治疗的患者中，有46％发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应（≥3％）为尿路感染（6％），蜂窝组织炎（5％），发热性中性粒细胞减少症（4％），腹泻（4％），败血症（3％），急性肾损伤（3％），呼吸困难（3％）和皮疹（3％）。在3.2％的患者中发生致命的不良反应，包括急性呼吸衰竭，吸入性肺炎，心脏疾病和败血症（各0.8％）。
导致停药的不良反应发生在16％的患者中，导致停药的最常见的不良反应是周围神经病变（6％）。导致剂量中断的不良反应发生在64％的患者中，导致剂量中断的最常见不良反应是外周神经疾病（18％），皮疹（9％）和疲劳（6％）。导致剂量降低的不良反应发生在34％的患者中，导致剂量减少的最常见不良反应是外周神经疾病（12％），皮疹（6％）和疲劳（4％）。
最常见的不良反应（≥20％）为疲劳，周围神经病变，食欲下降，皮疹，脱发，恶心，消化不良，腹泻，干眼症，瘙痒和皮肤干燥。最常见的≥3级不良反应（≥5％）为皮疹，腹泻和疲劳。
免疫反应
与所有治疗性蛋白一样，Enfortumab vedotin具有潜在的免疫原性的。共有365位患者接受了PADCEV的免疫原性测试，确认有4名患者（1％）抗抗体（ATA）暂时呈阳性，证实有1例患者（0.3％）在任何基准时间点持续ATA阳性。ATA对功效，安全性和药代动力学的影响没有被观测到。