联合免疫治疗和DNA损伤修复抑制剂治疗小细胞肺癌

随着对靶向药物有反应的基因标记(包括EGFR突变)的发现,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式发生了范式转变。与非小细胞肺癌(NSCLC)不同,小细胞肺癌(SCLC)在30多年来系统性治疗基本上没有发生变化。结果这种恶性肿瘤的5年生存率始终为7%,在每年确诊的近3.1万名小细胞肺癌(SCLC)患者中,大多数患者只有一年的生命。

即使最近引入了小细胞肺癌(SCLC)免疫疗法,今年早些时美国食药监局(FDA)也批准了阿特唑利珠单抗联合卡铂(carboplatin)和依托泊苷(etoposide)用于晚期小细胞肺癌(SCLC)患者的一线治疗,也只是略微的提高了这些患者的生存率。根据IMpower133随机临床试验的结果,接受了阿特唑利珠单抗联合卡铂(carboplatin)和依托泊苷治疗(etoposide)的患者中位总生存期为12.3个月,而接受化疗和安慰剂治疗的患者为仅为10.3个月。

为什么SCLC的治疗进展如此缓慢?

治疗小细胞肺癌(SCLC)进展如困难的原因有两个。一是它是一种极具侵略性的疾病。第二,尽管大多数患者确实在最开始的化疗中有所好转,但是在使用化疗和免疫疗法联合疗法时,他们通常会在几个月内对这种治疗产生抗性。所以导致随后的治疗几乎没有效果。

由于小细胞肺癌(SCLC)通常不通过手术切除来治疗,所以研究人员没有大型的小细胞肺癌(SCLC)肿瘤组织库用于进行基因组和分子谱分析。这与非小细胞肺癌(NSCLC)和其他癌症形成了鲜明的对比,在这些癌症中,对大量肿瘤的分析已经加速了向更个性化治疗的进展,治疗的选择基于肿瘤的突变、PD-L1状态或其他生物标志物。尽管小细胞肺癌(SCLC)具有任何实体肿瘤中最高的突变负荷之一,但到目前为止还没有任何药物突变是癌症的驱动因素。

SCLC的研究与进展

现在,来自小细胞肺癌(SCLC)临床前研究的数据显示,这种难以治疗的癌症存在一个潜在突破。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的胸/头颈医学肿瘤学副教授Lauren Averett Byers博士和她的同事们发现使用聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂olaparib或检查点激酶1(CHK1)的组合抑制剂prexasertib与抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂一起显着增加PD-L1阻断和增强细胞毒性T细胞浸润的作用,诱导小鼠模型体内小细胞肺癌(SCLC)的肿瘤消退。此外,研究人员发现DNA损伤反应抑制激活了STING / TBK1 / IRF3先天免疫途径,导致趋化因子水平升高,包括激活细胞毒性T淋巴细胞的CXCL10和CCL5。研究结果表明,奥拉帕尼和其他DNA损伤修复抑制剂能促进小细胞肺癌(SCLC)细胞的快速免疫反应,使它们更容易接受免疫治疗。

“对许多癌症免疫疗法已经变得非常重要,特别是肺癌。对于小细胞肺癌(SCLC)来说即使它的突变负荷很高,但是这种免疫学上的“冷瘤”使得它很难让免疫系统发现,所以使用免疫治疗的效果比你可能预想的要差。“Byers博士解释说。“我们知道DNA损伤程度较高的癌症或修复DNA损伤有缺陷的癌症可能用免疫疗法效果更好。因此我们认为使用PARP抑制剂或细胞周期检查点抑制剂或是其他药物来防止造成DNA损伤和修复DNA,可能有助于增强免疫治疗的效果,这就是我们的临床前研究的结果。”

2018年,在一项随机II期试验中,将PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺(temozolomide)联合用于复发性小细胞肺癌(SCLC)患者,经研究发现联合治疗组患者的总体缓解率明显优于单用替莫唑胺(temozolomide)组,39%vs分别为14%。在进行试验时,该小组其他小细胞肺癌(SCLC)研究人员发现,有一种候选生物标志物SLFN11,它可能有助于研究人员预测哪些患者更适合使用PARP抑制剂。

这是一个令人兴奋的发现,因为我们发现在肿瘤表达SLFN11的患者在替莫唑胺(temozolomide)中添加veliparib可以显著延长无进展生存期,5.7个月vs . 3.6个月,总体生存期为12.2个月vs . 7.5个月。

拜尔斯博士表示,计划在2019年底前启动临床试验,研究在小细胞肺癌(SCLC)患者的免疫治疗中添加一种靶向治疗的组合方法。

参考资料:

www.ascopost.com/issues/july-10-2019/combination-immunotherapy-and-inhibitors-of-dna-damage-repair-in-the-treatment-of-small-cell-lung-cancer/

本内容为医伴旅版权所有,转载请注明出处。

医伴旅:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅!

(0)

相关推荐