联合免疫治疗和DNA损伤修复抑制剂治疗小细胞肺癌

随着对靶向药物有反应的基因标记(包括EGFR突变)的发现，非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式发生了范式转变。与非小细胞肺癌(NSCLC)不同，小细胞肺癌(SCLC)在30多年来系统性治疗基本上没有发生变化。结果这种恶性肿瘤的5年生存率始终为7%，在每年确诊的近3.1万名小细胞肺癌(SCLC)患者中，大多数患者只有一年的生命。

即使最近引入了小细胞肺癌(SCLC)免疫疗法，今年早些时美国食药监局（FDA）也批准了阿特唑利珠单抗联合卡铂（carboplatin）和依托泊苷（etoposide）用于晚期小细胞肺癌(SCLC)患者的一线治疗，也只是略微的提高了这些患者的生存率。根据IMpower133随机临床试验的结果，接受了阿特唑利珠单抗联合卡铂（carboplatin）和依托泊苷治疗（etoposide）的患者中位总生存期为12.3个月，而接受化疗和安慰剂治疗的患者为仅为10.3个月。

为什么SCLC的治疗进展如此缓慢？

治疗小细胞肺癌(SCLC)进展如困难的原因有两个。一是它是一种极具侵略性的疾病。第二，尽管大多数患者确实在最开始的化疗中有所好转，但是在使用化疗和免疫疗法联合疗法时，他们通常会在几个月内对这种治疗产生抗性。所以导致随后的治疗几乎没有效果。

由于小细胞肺癌(SCLC)通常不通过手术切除来治疗，所以研究人员没有大型的小细胞肺癌(SCLC)肿瘤组织库用于进行基因组和分子谱分析。这与非小细胞肺癌(NSCLC)和其他癌症形成了鲜明的对比，在这些癌症中，对大量肿瘤的分析已经加速了向更个性化治疗的进展，治疗的选择基于肿瘤的突变、PD-L1状态或其他生物标志物。尽管小细胞肺癌(SCLC)具有任何实体肿瘤中最高的突变负荷之一，但到目前为止还没有任何药物突变是癌症的驱动因素。

SCLC的研究与进展

现在，来自小细胞肺癌(SCLC)临床前研究的数据显示，这种难以治疗的癌症存在一个潜在突破。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的胸/头颈医学肿瘤学副教授Lauren Averett Byers博士和她的同事们发现使用聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂olaparib或检查点激酶1（CHK1）的组合抑制剂prexasertib与抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂一起显着增加PD-L1阻断和增强细胞毒性T细胞浸润的作用，诱导小鼠模型体内小细胞肺癌(SCLC)的肿瘤消退。此外，研究人员发现DNA损伤反应抑制激活了STING / TBK1 / IRF3先天免疫途径，导致趋化因子水平升高，包括激活细胞毒性T淋巴细胞的CXCL10和CCL5。研究结果表明，奥拉帕尼和其他DNA损伤修复抑制剂能促进小细胞肺癌(SCLC)细胞的快速免疫反应，使它们更容易接受免疫治疗。

“对许多癌症免疫疗法已经变得非常重要，特别是肺癌。对于小细胞肺癌(SCLC)来说即使它的突变负荷很高，但是这种免疫学上的“冷瘤”使得它很难让免疫系统发现，所以使用免疫治疗的效果比你可能预想的要差。“Byers博士解释说。“我们知道DNA损伤程度较高的癌症或修复DNA损伤有缺陷的癌症可能用免疫疗法效果更好。因此我们认为使用PARP抑制剂或细胞周期检查点抑制剂或是其他药物来防止造成DNA损伤和修复DNA，可能有助于增强免疫治疗的效果，这就是我们的临床前研究的结果。”

2018年，在一项随机II期试验中，将PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺（temozolomide）联合用于复发性小细胞肺癌(SCLC)患者，经研究发现联合治疗组患者的总体缓解率明显优于单用替莫唑胺（temozolomide）组，39％vs分别为14％。在进行试验时，该小组其他小细胞肺癌(SCLC)研究人员发现，有一种候选生物标志物SLFN11，它可能有助于研究人员预测哪些患者更适合使用PARP抑制剂。

这是一个令人兴奋的发现，因为我们发现在肿瘤表达SLFN11的患者在替莫唑胺（temozolomide）中添加veliparib可以显著延长无进展生存期，5.7个月vs . 3.6个月，总体生存期为12.2个月vs . 7.5个月。

拜尔斯博士表示，计划在2019年底前启动临床试验，研究在小细胞肺癌(SCLC)患者的免疫治疗中添加一种靶向治疗的组合方法。

参考资料：

www.ascopost.com/issues/july-10-2019/combination-immunotherapy-and-inhibitors-of-dna-damage-repair-in-the-treatment-of-small-cell-lung-cancer/

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