Nature | 微生物对胆汁酸的代谢调节肠道RORγ+调节性T细胞内稳态
推荐：江舜尧
编译：小范儿
编辑：小菌菌
文章摘要：
人体肠道菌群编码的代谢途径通过大量的生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用，初级胆汁酸在肝细胞内合成，并释放到十二指肠，促进脂质或脂溶性维生素的吸收。一些胆汁酸（约5％）逃逸到结肠，肠道共生细菌将其转化为各种肠道胆汁酸，它们是重要的激素，通过几个核受体和/或G蛋白偶联受体调节宿主胆固醇的代谢和能量平衡。这些受体在形成宿主先天免疫反应中起着关键作用。然而，宿主-微生物胆道网络对适应性免疫系统的影响尚不清楚。在这里，我们报告饮食和微生物因素都影响肠道胆汁酸池的组成，并调节表达调节转录因子RORγ的重要结肠FOXP3+调节性T（Treg）细胞的数量。个别肠共生微生物中胆汁酸代谢途径的遗传废除显着降低Treg细胞群体。肠道胆汁酸池的恢复增加了结肠RORγ+ Treg细胞的数量，并通过胆汁酸核受体改善了宿主对炎性结肠炎的敏感性。因此，宿主与其共生微生物之间的全基因组胆道网络相互作用可以通过产生的代谢物控制宿主的免疫稳态。
文中重点图片说明：
图1：肠道胆汁酸代谢产物对于维持结肠RORγ+ Treg细胞至关重要。
a. 从3周龄开始，三组老鼠被喂食4周的特殊食物。SPF级的老鼠被喂食营养丰富的食物或少量的食物，而GF老鼠被喂食营养丰富的食物。FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞群体中RORγ+ Helios-的代表性图和频率。b-d.液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)测定粪便共轭初级胆汁酸。b.共轭初级胆汁酸，c.次级胆汁酸，d.小鼠饲喂方法同a测定的胆汁酸为胆酸（CA），鹅去氧胆酸（CDCA），熊去氧胆酸（UDCA），α-多酚酸（αMCA），βMCA，脱氧胆酸（DCA），石胆酸（LCA），3-oxo-CA, 3-oxo-LCA,7-oxo-CA, 7-oxo-CDCA, 12-oxo-CA, 12-oxo-DCA, ωMCA和磺酸缀合物种（TCA，TCDCA，TUDCA，TαMCA和TβMCA）。给三周大的SPF小鼠喂食富含营养的饮食，少量饮食或最低饮食补充一个或一个以上的初级或次级BAs饮用水持续4周。显示FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞群中结肠RORγ+ Helios的代表性图和频率，以及CD4 +TCRβ+细胞群中结肠FOXP3 +的代表性图。使用的胆汁酸为CA，CDCA，UDCA，DCA，LCA，3-oxo-CA，3-oxo-LCA，7-oxo-CA，7-oxo-CDCA，12-oxo-CA，12-oxo-DCA和各种所示的BA组合。
图2：肠道细菌通过胆汁酸代谢途径控制结肠RORγ+ T reg细胞。
a.多形类杆菌和脆弱拟杆菌胆汁酸代谢途径示意图。b.四组GF小鼠分别用以下微生物定植2周：（1）多形类杆菌野生型菌株；（2）BSH突变株（BSH KO，BT_1259和BT_2086基因均缺失）；（3）7α-HSDH突变株（7α-HSDHKO，缺失BT_1911基因）；（4）三突变株（TKO，三个基因均缺失）。显示结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ Treg细胞群中RORγ+ Helios-的代表性图和频率。c.四组GF小鼠分别用以下微生物定植2周：（1）野生型脆弱拟杆菌；（2）BSH-KO株（其中BF638R_3610基因缺失）；（3）7α-HSDH-KO菌株（BF638R_3349基因缺失）；（4）双突变株（DKO；两个基因均缺失）。如b中方法分析结肠Treg细胞。
图3：胆汁酸代谢通过胆汁酸受体调节结肠RORγ+ T reg细胞。
a. SPF小鼠胆汁酸受体的mRNA表达；b.缺乏G蛋白偶联受体（Gpbar1-/-，Chrm2-/-，Chrm3-/-和S1pr2-/-）的小鼠结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞中RORγ+ Helios的频率及其同窝对照；c.缺乏核受体的小鼠（Nr1i2-/-Nr1i3-/-，Nr1h3-/-，Vdr-/-，Nr1h4-/-和Vdr-/-Nr1h4-/-）结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞群体中RORγ+ Helios −细胞代表性图和频率，同窝对照和最低饮食Vdr + / + Nr1h4 + /+小鼠；d.给三周龄Vdr + / + Nr1h4 + / +，Vdr-/-，Nr1h4-/-和Vdr-/-Nr1h4-/-小鼠喂养基本饮食或在饮用水中补充初级胆汁酸（CA / CDCA/ UDCA，每个2 mM）或次级胆汁酸（DCA / LCA / 3-oxo-CA / 3-oxo-LCA / 7-oxo-CA/ 7-oxo-CDCA / 12-oxo-CA / 12-oxo- DCA，每个1 mM）的基本饮食持续4周。显示结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞群体中RORγ+ Helios的频率；e.结肠Tconv细胞，FOXP3 + Treg细胞，树突状细胞（DC）和上皮细胞（Epith）中Vdr的标准化表达值；f.脾脏T reg细胞（Sp T reg），结肠T reg细胞（Co T reg），结肠RORγ− T reg细胞（CoRORγ− T reg）和结肠RORγ+ T reg细胞（Co RORγ+ T reg）Vdr的标准化表达值；g.来自Vdr flox / flox Foxp3 YFP-cre，Vdr flox / flox Cd11c cre和Vdr flox / flox Vil1cre以及Vdr flox / flox和Foxp3 YFP-cre小鼠结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞群体中RORγ+ Helios的频率。h.比较Vdr + / + Foxp3 mRFP或Vdr-/-Foxp3 mRFP小鼠（n = 3）的结肠T reg细胞转录组火山图。结肠T reg细胞标志性基因以红色（上调）或蓝色（下调）突出显示
图4 胆汁酸改善肠道炎症。
a.DSS诱发结肠炎的第2天，小鼠喂食富含营养的饮食，少量饮食或饮水补充以下饮食的最低饮食后，（初级BA是CA，CDCA和UDCA（每个2 mM）。次级BA是DCA，LCA，3-oxo-CA，3-oxo-LCA，7-oxo-CA，7-oxo-CDCA，12-oxo-CA和12-oxo-DCA（各1 mM））结肠FOXP3 + CD4 +TCRβ+ T reg细胞中RORγ+ Helios的频率；b.a中所述的小鼠在dss诱导的结肠炎过程中的每日体重减轻量；c，d.结肠炎第10天结肠的临床评分（c）以及苏木精和曙红染色的组织学切片（d）（请参阅b）；e.Vdr flox/flox和Vdr flox/flox Foxp3 YFP-cre小鼠在dss诱导结肠炎过程中的日体重减轻情况。f.结肠炎第10天的临床评分(见e)。
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