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文 | 尹莉娜
编辑 | 杨中旭
导读
·癌症晚期患者穷途末路之时，它可能让你重生
·跨国巨头药企斥百亿美元研发，年销售额不到6亿美元
·欧美和日本有医疗保险覆盖，中国还做不到
·国产car-T上市在即，面临商业化难题的同时，必须咬牙跟上技术迭代
一位癌症晚期的患者，在用尽了所有治疗方案后，被宣判生命只剩几个月甚至几周时间，这时有人说，一项新的疗法，可以彻底清除癌细胞，帮助患者重获新生，回归“无癌生活”，你会相信吗？
这并非天方夜谭，也不是虚假广告，而是出自纪录片《手术两百年》中的真实案例，全球历史上第一位接受car-T细胞疗法治疗白血病的儿童Emily的故事。
5岁时，Emily被确诊为急性淋巴细胞白血病，经历了将近3年的化疗、骨髓移植等一切可能的治疗都无效后，医生建议她的父母准备生命最后一段旅程的“安宁疗护”。就在这时，Emily进入美国宾夕法尼亚大学和费城儿童医院共同进行的car-T细胞治疗临床试验。
此后，Emily的人生发生了巨大反转。这种疗法彻底清除了她体内的全部癌细胞，直到多年后都没有复发。每一年，Emily都会发布纪念自己“cancer free”的照片，到2020年年底，已经是第8个年头。
▲ Emily的“无癌生活”记录第8年图 图片来源于网络
car-T疗法的全称，是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理其实不难理解。原本每个人自身都拥有一套强大的免疫系统，他们就像时刻在人体内“巡逻剿匪”的“免疫军团”，而存在于血液内的免疫T细胞，是整个军团的指挥官。当癌细胞在人体内大肆扩散时，其实是用特殊方法逃开了T细胞的监管，蒙蔽了指挥官的眼睛。car-T疗法所做的，就是提取患者体内的T细胞，对其进行基因改造，让它重新识别癌细胞，再送回患者体内，患者就可以发动自有的免疫军团来消灭癌症。
实现这一过程，大约需要几周的细胞提取和制备时间，以及几天的输注时间。在过去近10年的研究中，car-T疗法尽管还存在一些局限和副作用，且不能完全保证癌症不再复发，但其在血液瘤（肿瘤分为血液瘤和实体瘤，后者患者数量占90%）方面的有效表现已经得到了验证。
在一位业内人士描述的愿景中，car-T疗法最理想的应用情况，是成为一种通用型的癌症终极治疗手段，不论血液瘤或实体瘤，只要经过几小时甚至几分钟的输注，即可治愈癌症，并且，用于改造的T细胞也无需从患者自身提取，更不用等待长达几周的制备，而是由来自健康人的T细胞提前制备好的“现货”，就像从血库调血，随取随用。
无论对患者还是研发企业来说，这都可能成为一项颠覆性的新技术，然而，其对应的售价也是百万人民币级别的。这样的价格，谁来买单？如何走向规模化市场？是当前“car-T们”所面临的商业化迷思。
多位业内相关人士谈及car-T商业化进程时坦言：“太难了”。“不做产品是等死，做产品是找死。”几个月前，国内car-T研发公司普瑞金的创始人栗红建毫不忌讳地谈到。“从目前诺华和吉利德两款car-T药物的销售情况来看，他们上百亿美金买来的产品，卖成这个样子，那国内会卖成什么样子，这是想得出来的。”
在已上市产品放量缓慢的背景下，国内先声药业“甩卖”剥离已进入临床Ⅱ期的car-T业务，原因是对产品市场预期的不看好。而原本呼之欲出的首个国内car-T产品已经延迟上市批准，被国家药监局要求补充临床与药学的资料……种种迹象表明，“car-T们”正陷入焦虑与迷茫期。
01
海外：百亿美元研发投入，成本回收遥遥无期
几天前，全球制药巨头诺华公布2021年Q1财报，car-T产品Kymriah贡献1.51亿美元净销售额（net sales），虽然这一数字增幅已达62%，但与市场对car-T的预期相比，显然不够惊艳。
▲ 诺华制药的car-T产品Kymriah
时间回溯到10年前，2011年8月，美国宾夕法尼亚大学（一下简称“宾大”）研究团队在《科学》杂志子刊上发表论文，首次显示出car-T细胞在治疗慢性淋巴性白血病患者方面有着显着疗效。1年后，诺华获得宾大授权合作开发car-T产品Kymriah，此后几年间，投入了超99亿美元进行研发。
2017年8月，Kymriah作为全球car-T“第一证”获批上市，将全球car-T研发热推向高潮。然而，正式进入市场近4年时间，Kymriah始终放量缓慢，2018年0.76亿美元，2019年2.78亿美元，2020年4.74亿美元，预计2021年销售额仍难以突破10亿美元。
另一边，紧随其后上市的第二款car-T产品，吉利德旗下Kite公司的Yescarta，近年销售业绩也不乐观。2018年2.64亿美元，2019年4.56亿美元，2020年5.63亿美元，虽然略高于诺华，但由于其产品被判定存在专利侵权问题，可能还要“吐出”12亿美金赔偿BMS。
而在2017年，吉利德不惜冒着侵权风险，大挥119亿美元并购Kite，就是看中后者唯一成熟产品Yescarta的市场潜力，但在两年后，这桩生意却被业内分析师评价为“过去10年最糟糕的10笔交易之一”。
与此同时，随着2020年以来又有三款产品陆续获批上市，car-T市场进一步被瓜分，后续竞争将更加激烈。
▲ 全球已上市car-T产品一览 制图/财健道
财健道整理发现，目前上市的5款car-T产品，定价均在30万-50万美元之间，对绝大部分患者来说都难以承担。因此，放量显然需要强大的政府或商保支付方来支持。
目前在美国、欧洲和日本等发达国家，这笔费用全部或大部分由当地医保系统覆盖。例如，Kymriah在日本自2019年5月起被纳入医保，定价超3千万日元(折合人民币超200万元)，报销后患者最低负担40万日元左右（折合人民币约2.5万元）。
“即使在这样强大的支付系统支撑下，年销售额也仅几亿美金，若折换成净利润则更少，收回成本遥遥无期。”一位医疗领域资深投资人谈到。
02
国内：PD-1的今天，car-T的明天？
2017年前后，当car-T疗法在美国初显“果实”时，国内目光敏锐的药企也陆续开始进行布局。
2016年4月，药明康德与Juno宣布成立药明巨诺，当时中国开展研究的car-T临床试验有33个，一年多之后的2017年6月，这一数量达到127个，而到了2020年之后，据毕马威统计，中国目前已经有335个进行中的car-T临床试验，5年间翻了10倍。
这样的现状引发了栗红建的担心：“上百个同类产品，光临床试验就把患者抢没了，哪来的市场？”
目前，当年同时期引入的2款car-T产品，药明巨诺的瑞基仑赛注射液、复星凯特（复星医药与Kite的合资公司）额益基利仑赛注射液均已接近上市，双双进入最后的审批阶段。此外至少还有超过20项car-T细胞疗法进入临床阶段，多款被授予突破性疗法、特殊审批、优先审评审批。
然而，无论已上市、即将上市还是早期阶段，这些car-T项目的靶点都集中在CD19，小部分为BCMA，像极了“一片红海”中的PD-1单抗。
同样是快速跟进、靶点扎堆的国产PD-1单抗，在上市不久后便被大幅“砍价”纳入医保，恒瑞甚至在医保谈判的之前就主动“降价”，对竞争对手造成极大压力，以至于有人用互联网流行词“内卷”形容其惨烈现状。
许多业内声音忧虑：PD-1的今天，很有可能成为car-T的明天。并且相比之下，car-t的生产成本更高。根据山西证券研报，由于其制造流程的复杂性、较长的生产周期及缺乏标准化的监管，car-T目前仍然是一种高度个性化的疗法，面临高昂的制造成本，根据当前的制造工艺生产car-T产品的总成本在15万-30万美元。
03
医保or商保，谁来买单？
car-T们的商业化“迷思”
尽管上述猜测已经十分严峻，但car-T产品实际上还面临另一种更残酷的可能，那就是进不了医保，也找不到其他规模化的支付方。
一位资深投资人告诉财健道，虽然car-T产品常常被与PD-1单抗比较，但二者其实并不完全具备可比性。
除了前文所说的生产成本问题，在市场规模上亦相去甚远。
众所周知，PD-1是广谱类抗癌药，对多种实体肿瘤有效，而目前市面上的car-T产品，仅对部分血液瘤有效，主要集中在血液瘤中的急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤这三个适应症。而在癌症中，血液瘤数量仅占10%，实体瘤占90%。
而在这10%的癌症患者中，也并不全部适用car-T疗法。目前国内外的car-T产品获批适应症均集中在末线治疗范围，即使用过放化疗、手术等所有手段均无效或再次复发的患者，这使得其市场范围再次大幅缩小。
以药明巨诺car-T疗法relma-cel提交NDA的三线弥漫性大淋巴细胞癌(3L DLBCL)适应症为例，据国泰君安分析师测算，2021-2022年其目标销售患者在1,000-2,000人。
因此，从高昂的价格和小众的市场人群来看，现阶段的car-T产品在国内的境况，可能更像“罕见病特效药”。业内猜测，国内首款car-T疗法不会“照搬”美国产品价格，但应该也在100万人民币左右。
回想此前因70万一针的价格而“走红”的“天价药”诺西那生钠注射液，百万级别产品面临的市场挑战显然更难。多年来，关于将“天价药”纳入医保的讨论与患者呼声不计其数，但依然未见曙光。
人们转而寄希望于商保支付方,但在财健道目前采访获得的答案中，这一可能性同样微乎其微。
某跨国巨头中国公司的全国KA负责人表示，其主打产品没有进入国家医保目录，被纳入众多商业惠民险、医疗险中，但过去几年的数据表明，与这些商业保险几乎没有带来业绩增长。
医疗战略咨询公司Latitude Health也撰文指出，商业健康险无法成为药企规模化的新支付方。其核心观点是，虽然药企、医疗机构和健康管理机构在过去几年推动了很多保险产品创新，但整个国内商保市场的趋势就是两种：一是低保费换取用户规模，但无法覆盖更多昂贵治疗；二是者高保费维持小众市场，虽然可以覆盖昂贵治疗，但无法产生规模效应。
因此，期待以商保规模化撬动百万级的医疗产品，在现阶段并不现实。
04
对抗焦虑，唯有回归技术本身
现货型car-T能否成为“国货之光”？
综上，在市场规模有限、价格和成本高昂、支付环境有待发展等种种制约下，car-T产品即便获批上市，恐也难以真正实现规模化、产业化落地。
栗红建感觉到，“细胞治疗领域经过几年的发展，现在其实进入了一个迷茫期。”car-T技术的商业化应用阶段，还远没有到来。
在一片迷茫与焦虑之中，问题讨论的焦点再次回到了技术和创新本身。有研发企业高管认为，当前唯一的“出路”，就是回归技术，通过技术创新研发出适用范围更广、成本更低、更成熟的产品，满足更多临床需求。
一位国内car-T研发企业的内部人士告诉「财健道」，事实上，car-T技术分为三类，一是自体型，二是异体型，三是通用型。目前国外已经上市或国内即将上市的car-T，均为自体型产品，也就是从患者自身体内提取免疫细胞，并进行工程改造和扩增后回输到患者体内。
自体型产品的优点是，不会产生免疫排斥，安全性和有效性也基本经过国外验证。但缺点也同样明显，作为个性化的定制产品，其制备周期长，更重要的是，car-T所面对的是癌症晚期患者，其自身免疫细胞经过癌症的长期“折磨”，“战斗力”可能已经十分虚弱。
而异体产品，则是将他人的免疫细胞经过处理后输入患者体内，这样可以避免免疫细胞“战斗力”不足的问题，但异体产品最大的难点是存在排斥反应，“这有点像干细胞移植一样，需要找到匹配的来源。”
第三种通用型产品，也叫“现货型”，即文章开头中所说的“理想产品”，其使用过程类似采血输血，提前从健康人群体内提取免疫细胞并制备好，有患者需求时便可以直接输入，让car-T产品像能够随时交易的“现货”一样方便、快捷，人人通用。
“理想状态下，患者只需要经过几小时甚至几分钟的car-T产品'输注’，就可以一次性清除癌细胞，并且不再复发。”该内部人士介绍，而且如果技术达到这一水平，那么随之相应地，生产成本、价格自然都会大幅度降低。
毕马威中国分析师认为，通用型免疫细胞疗法，正在成为红海竞争下的蓝海市场。而中国目前已经有的335个的car-T临床试验，通用型仅19个，其中有两个为双靶点产品。从研发阶段来看，7个产品仍然在临床前研发阶段，1个产品在进行新药临床试验申请，11个产品处于临床I期或I/II期，为总体研发阶段仍在早期阶段。
除了攻克通用型car-T，开拓新的靶点、向实体瘤领域突破等，都是car-T差异化竞争的方向。这些方面，即使在全球范围内，也仍处在十分早期的探索阶段。
很长时间以来，作为细胞与基因疗法中最成熟的技术，医学界和投资界均对car-T疗法寄予厚望，不仅认为它可能成为继PD-1之后的下一个重磅产品，更有人预言，其可能成为中国生物技术反超海外的重要赛道。或许，上述创新将成为实现这一“弯道超车”的实际路径。
（作者系《财经》研究员，刘书煊、曹年润亦有贡献。）
- END -
参考文献
【1】《通用型免疫细胞疗法，红海竞争下的蓝海市场》，毕马威KPMG，2021.04
【2】《商业健康险无法成为药企规模化的新支付方》，LatitudeHealth，2021.03
【3】《普瑞金创始人栗红建：细胞治疗发展步入“迷茫期”，如何更好“活下去”？》，贝壳社，2021.01
【4】《全球53.3%临床在中国！首款国产car-T即将上市，高昂定价谁来买单？》，E药经理人，2021.01
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