学方法｜Ni/Lewis acid催化炔丙基烷基化

引言

Guo等人开发了Ni/路易斯酸催化偕二羧酸酯α位对映选择性炔丙基化的高效方法，该方法具有简便、实用、底物适用范围广等特点。并且，作者还将该方法应用于(−)-Thiohexital, (+)-Thiopental, (+)-Pentobarbital, (−)-AMG 837, (+)-Phenoxanol, (+)-Citralis, 和 (−)-Citralis Nitrile等七个生物活性化合物分子实体的合成中。

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 课题来源

手性化合物在药物中具有越来越重要的意义，不同手性的化合物其药物动力学和药效、毒理活性等方面可能存在着巨大的差异。因此，对于特定构型的化合物，研究高效的合成制备方法，不仅具有科研上的意义，对于生产实践、经济效益都是具有直接相关作用。

不对称的炔丙基化，尤其是巴比妥酸的炔丙基化，具有镇静、麻醉等功效。由核心骨架I可以衍生出一系列具有活性的化合物分子，包括具有治疗2型糖尿病的潜在药物(-)-AMG 837等。

因此，作者设想制备手性丙炔基取代丙二酸酯（Core structure I），它包含了必要的功能，方便地转换到每个目标生物活性分子。

此前，已经报道了多种末端炔丙基碳酸酯经过炔丙基金属转化作用，实现了炔丙基的不对称化。基于这些报道，作者假设，通过巧妙地引入Lewis酸助催化剂来增强丙二酸酯的亲核性的策略，实现广泛的炔丙基直接不对称烷基化反应。

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条件探索与优化

作者选择消旋的炔丙基碳酸酯1a和甲基丙二酸二甲酯2a为模型底物，Ni(COD)2为金属镍前体，碳酸铯为碱，进行反应可行性探索与优化：

作者选择了8种常用的双膦配体

二氯甲烷为溶剂，使用SegPhos，在无Lewies酸条件下，反应可以进行，但是收率很低，仅为27%，令人欣慰的是，ee值高达93%；随后，分别尝试了多种路易斯酸，发现Yb(OTf)3效果最佳，收率提高到76%，并且ee值也略微提高至95%。

随后，在上述优化条件下，更换其他七种双膦配体。使用DTBM-SegPhos和DuPhos，反应不进行。其他5种配体反应效果也不佳。

最后，使用SegPhos，进一步探索了溶剂的影响，发现还是以二氯甲烷为溶剂可以获得最优反应效果。

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适用范围

获得最佳反应条件后，作者对取代丙二酸脂、三羧酸酯适用范围进行尝试：

结果甲基，丙基，异丁基，含有芳基、端烯、氰基、酯基的烷基取代，反应都可以顺利进行，并且产物ee值均大于95%，小编认为这是最为关键的一点，也是该方法最重要的一点。

三羧酸酯底物，该反应也可以进行，并且产率和ee值都优秀。对于三羧酸乙酯2h底物，作者还研究了路易斯酸对该反应的影响，依然是Yb(OTf)3作用下获得最佳的反应结果。

最优反应条件下，广泛的炔丙基碳酸酯与三羧酸乙酯2k进行不对称炔丙基化，从上图可知，该方法底物适用范围广泛，反应产率高，ee值优秀。这些例子表明，该方法具有巨大潜在的应用价值。

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活性药物合成应用

进一步的，作者将所开发的不对称炔丙基化方法应用与多个活性化合物分子的制备：

(-)-Thiohexital经过一步不对称炔丙基化，再与硫脲关环，即可高效地制备得到

通过不对称炔丙基化、氢化以及硫脲关环，三步反应，分别可以完成(+)-Thiipental和(+)-Pentobarbital两个镇静药物的制备

具有治疗糖尿病作用的(-)-AMG 837，也只需依次通过不对称炔丙基化和水解，即可完成制备，两步收率均接近90%，完全可以用于生产应用。

最后，(+)-PHenoxanol、(+)-Citralis和(-)-Citralis Nitrile三个活性分子，也可以适用该不对称炔丙基化为关键反应，构建手性骨架，随后经过简便的方法完成制备。

以上这些合成应用，充分展现了该不对称炔丙基化方法的重要应用价值。

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方法

最后，一起学习该反应的操作方法：

首先在无氧无水条件下，制备Ni双膦催化剂，接着依次将底物、路易斯酸、碱加入，室温搅拌至反应完全即可。

这样的操作其实是非常简便的，反应条件可以说是很温和，安全高效

反应完成后，后处理也很简单。

评述

整体而言，该方法的研究开发不算难，主要在于作者对这个研究领域的关注与思考，根据前人报道研究的启发，以及对于核心骨架的研究，最后提出Ni活化炔丙基、路易斯酸活化羧酸酯，通过协同作用，完成了炔丙基不对称烷基化。

这样的研究，工作做得非常漂亮，值得大家好好学习