Nobiletin (1)，从柑桔类水果中分离获得，该化合物具有多种生物学活性，如在细胞培养系统中通过cAMP依赖蛋白激酶A (PKA)/细胞外信号相关蛋白激酶(ERK)/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)通路激活信号，包括培养的大鼠海马神经元、并可能成为新型抗痴呆药物的先导化合物。天然获取的Nobiletin，售价高昂，ChromaDex报价为47300日元/5 mg人工合成的，价格相对便宜，Wako报价为55000日元/500 mg，约为天然提取价格的百分之一为了进一步降低该化合物的成本，作者开发了更为实用的大量制备Nobiletin (1)的方法，并且应用于该化合物部分去甲基衍生物的合成作者将Nobiletin (1)的进行逆合成解析如下图所示：Nobiletin (1)的环可以在最后步骤，通过环化脱水生成芳香二酮则可以由芳基乙酮3和苯并三唑酮4转化得到，该合成的关键在于多甲基醚苯乙酮3的制备由于合成的关键在于中间体3的制备，因此，作者首先研究该化合物的制备。第一步，乙醚为溶剂，在三氯化铝存在下，底物5和乙酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，该反应伴随着脱甲基化作用，生成苯乙酮6；接着，酚6在DMF中，碳酸钾存在下，与碘甲烷反应，进行O-甲基化，生成四甲氧基苯乙酮7随后，作者尝试通过mCPBA氧化苯乙酮为相应的乙酸酯8，再进行水解，期望生成所需的酚9；遗憾的是，化合物9对氧气敏感，发生降解作用，无法获得所需酚化合物因此，作者更换SeO2催化氧化方法，再在氩气保护下进行水解，两步反应以51%收率获得酚9；进一步地，氩气保护下与碘甲烷在丙酮中进行甲基化，生成五甲氧基苯10；最后，再次经过一个Friedel-Crafts酰基化反应，以及伴随的去甲基化，制备得到所需的苯乙酮3该合成方案，虽然可以获得所需的苯乙酮3，但是我们也看到合成过程中，涉及到敏感的酚9，该化合物制备与使用过程需要控制严格无氧，一方面对操作要求高，另外也不利于稳定、大量制备，并且生成成本也会提高此次，作者选择连更加便宜的三甲氧基苯11为合成的起始物，计划通过甲酰化和Baeyer-Viliger氧化生成酚羟基在二氯甲烷中，四氯化钛作用下，三甲氧基苯11与氯甲氧基甲烷发生甲酰化反应，生成醛12在Baeyer-Viliger氧化反应中，如果使用的是mCPBA或mCBA，则通常需要经过色谱柱进行纯化，以除去反应中的mCPBA或mCBA在该反应过程中，作者采用催化量的SeO2和过氧化氢进行氧化反应，反应后只需要经过简单的溶液萃取，即可纯化得到乙酸酯13乙酸酯13在三乙胺作用下，即可发生水解；随后与碘甲烷进行甲基化，转化得到连四甲氧基苯15化合物15非常富电子，因此需要采取不同的甲酰化反应条件。作者采用类似Vilsmeier-Haack反应完成了甲酰化，随后依然在改进的Baeyer-Viliger氧化条件下，将醛转化为乙酸酯16乙酸酯16依然通过三乙胺进行水解，得到酚17，接下来与碘甲烷进行甲基化，最后与乙酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，以及伴随去甲基化，制备得到所需的苯乙酮3采用该改进的合成策略，可以稳定地合成供应所需的中间体苯乙酮3
Nobiletin (1)的合成苯并三唑化合物4可以由3,4-二甲氧基苯甲酸转化得到，这是一个稳定的酰基供体，用于目标化合物Nobiletin (1)的合成：酰基苯并三唑是一个弱的亲核试剂，可以直接进行C-乙酰化加成。化合物3和4在四氢呋喃中，零度下与LHMDS作用，即可发生C-乙酰化加成，获得所需的二酮2随后，在甲醇中使用三氟乙酸，二酮2将依次发生环化、脱水等过程，转化为目标化合物Nobiletin (1)。USHIOchemix公司采用作者开发的方法，进行了百克规模的合成制备
Nobiletin去甲基衍生物尽管已有一些黄酮类化合物在体内和体外均有有益作用，但使用标记合成化合物对膳食中黄酮类化合物的药效学研究却很少。由于Nobiletin具有显著的生理活性，因此，合成其类似衍生物，有助于进一步研究这些化合物的药效作用等。以苄氧基醚22为底物，可以转化得到相应的黄酮24；最后，通过巯基乙烷和三氯化铝脱去苄，即可获得衍生物26同样的，Nobiletin1在巯基乙烷和三氯化铝作用下，也会选择性地脱去一个甲基，得到酚酮27化合物3可以转化为苄醚30，随后通过一系列官能团的转化，制备7-去甲基Nobiletin衍生物经过作者的努力，最终实现了黄酮类化合物1的百克合成，并且还将该方法用于一系列衍生物的制备中，这些化合物将用于进一步的药理活性研究
