合成生物学成未来生产趋势？点名国内外知名生物制造企业！
1 合成生物学：天工开物
当人造物质超过自然物质总量时（资料来源 Nature），合成生物学有望移步幕前，成为人类实现可持续发展的必备工具。合成生物学的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。
与传统化学合成相比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点；与传统发酵工程相比，合成生物学对细胞的干预是定向的。
复盘合成生物学发展，我们认为已进入成长期：2000 年以来，合成生物学基础研究领域加速发展；2011 年以来，合成生物学技术的专利布局进入加速期，相关专利的申请量快速增长；2015 年以来， 合成生物学产业投资加速。
合成生物学是一个长坡厚雪的赛道。
据 McKinsey 统计，生物制造的产品可以覆盖 70%化学制造的产品，并在继续拓展边界。全球合成生物学领域有望快速成长：
1）据 McKinsey 数据，预计到 2025 年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到 1000 亿美 元；
2）据 Transparency Market Research 数据，2018 年全球合成生物学市场空间已 达到 49.6 亿美元，预计至 2027 年将超过 400 亿美元（2600 亿元人民币），年复合年增 长率（CAGR）为 26.3％；
3）据 Data Bridge Market Research 数据，到 2027 年合成 生物学市场规模将达到 303 亿美元，复合年增长率为 23.6％；
4）根据 BCC Research 数据，合成生物学领域 2017-2022 年的复合年增长率（CAGR）为 26.0％。
1.1 合成生物学是什么？
合成生物学的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。该技术突破自然进化的 限制，以“人工设计与编写基因组”为核心，可针对特定需求从工程学角度设计构建元 器件或模块。通过这些元器件对现有自然生物体系进行改造和优化，或者设计合成全新 可控运行的人工生物体系。
它把“自下而上”的“建造”理念与系统生物学“自上而下” 的“分析”理念相结合，利用自然界中已有物质的多样性，构建具有可预测和可控制特 性的遗传、代谢或信号网络的合成成分。
合成生物学的研究内容主要包括生物元件、基因线路、代谢工程以及基因组工程。
合成生物学难度有高低，可分为三个阶段：
一是利用现有的天然生物模块构建新 的调控网络并表现出新功能；
二是采用从头合成方法人工合成基因组 DNA；
三是人工创 建全新的生物系统乃至生命体。
合成生物学生产化学品的核心技术包括基因测序和编辑、 菌种培育筛选、产品纯化分离。目前，合成生物学正处于产业化的关键阶段，产品种类 迅速增加，新产品验证和对传统化学法的替代并行。
合成生物学与计算机科学相似度很高。合成生物学的目标是扩展或改变生物的行 为，并对其进行改造服务产品生产。合成生物学过程的目标和方法可以用计算机的层次 结构类比。
在层次结构中，每个组成部分都包含在更复杂的系统中。在设计新行为时会 先考虑到层次结构的顶部，但是实现的过程是自下而上的。层次结构的底部是 DNA，RNA，蛋白质和代谢产物（包括脂质和碳水化合物，氨基酸和核苷酸），类似于计算机中 的晶体管、电容器和电阻器等。
上一层是设备层，包括生化反应，该反应调节信息流并操纵物理过程，类似于在计算机中执行计算的逻辑门。在模块层，利用各种各样的生物 设备库来组装起类似于集成电路一样功能的复杂路径。
这些模块彼此之间的连接以及它们在宿主细胞中的整合，使合成生物学家能够以编程方式扩展或修改细胞的行为。尽管独立运行的工程化单元可以执行各种复杂性的任务，但通信单元的数量却可以进行更复杂的协调任务，这与计算机网络的情况非常相似。
1.2 合成生物学可以做什么？
据 McKinsey 统计，生物制造的产品可以覆盖 70%化学制造的产品，并在继续拓展边界。天然生物有300万种分子或新材料尚待发掘，从小分子聚合物到生物大分子再到细胞和生物材料。
石油基分子的多样性十分有限，而生物分子多样性却近乎无限，超过 7 成的药物发现来自于生物，其余的才来自于煤化工和石油化工。
生物合成作为一种新的生产方式，与传统方式相比主要有以下优点：
1）生物合成更擅长于制造复杂分子， 如复杂官能团、杂原子、手性特异性等；
2）生物合成在部分领域具有成本优势，如维 生素 E、甜菊糖苷以及凯赛的尼龙 56 等；
3）生物和成的生产方式能够显著降低碳排放， PHA 能够把全生命周期碳排放降低 90%，一根 PHA 吸管比 PP 吸管碳排放低 180g。
在生物化工产业链中，微生物细胞工厂是主要的反应单元。微生物细胞工厂 （microbial cell factories，MCFs）是绿色生物制造的核心环节，也是合成生物学重 要的产业化工具。
利用微生物强大且多样的生化反应网络，通过对代谢路径的重塑和工 程化，可以将微生物细胞改造为能够以低价值可再生资源为原料生产各类产品的微生物细胞工厂。
利用合成生物学方法对自然界中微生物进行改造可以提高其利用可再生生物质资源合成不同化学品的能力。也正因为这一特性，微生物细胞工厂适用于生产细胞代谢工程中的各类物质。
微生物细胞工厂的构建策略经历了三个历史阶段，合成生物学的发展使微生物细 胞工厂达到产业化水平。在 20 世纪 90 年代之前，主要通过天然微生物的筛选和非理性 诱变育种技术获得目标产物高产菌株，是典型的“以时间（人力）换水平”的策略。
20 世纪 90 年代以来，随着分子生物学、基因工程技术的逐步引入，代谢工程学科正式创 立。代谢工程利用重组 DNA 技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的设计，以更好 地理解和利用细胞途径，并对细胞内的基因网络和调节过程进行调控和优化，构建具有特定功能的微生物细胞工厂。
近年来，合成生物学的进步使得微生物细胞工厂构建和测 试的能力得到显著提升，为提高构建效率以满足市场快速变化和多样的需求提供了重要 的机遇。
此外，二代测序（next generation sequencing，NGS）和基因组编辑的技术 飞跃，使得从全基因组层次设计和构建微生物细胞工厂成为可能。
在化工领域，合成生物学在生物基化学品的合成、生物材料、生物能源、现代农业、环境治理等领域有广泛的应用前景。
近年来，合成生物学的技术进步不仅使一批合成生物学企业（例如：Aymris、Zymergen、Beam 等）得以成长，也令许多以传统化工、医药产品开发为主的企业（例如：BASF、Dupont 等）也将目光投向合成 生物学，发展生物化工，开发出一系列生物基产品。
合成生物学对各行业的影响力逐步提高，未来 5 年有望达到千亿美元的市场。据 McKinsey 数据，预计到 2025 年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到 1000 亿 美元。
据 Transparency Market Research 数据，2018 年全球合成生物学市场空间已达到 49.6 亿美元，预计至 2027 年将超过 400 亿美元（2600 亿元人民币），年复合年增长 率（CAGR）为 26.3％。据 Data Bridge Market Research 数据，到 2027 年合成生物 学市场规模将达到 303 亿美元，复合年增长率为 23.6％。根据 BCC Research 数据， 合成生物学领域 2017-2022 年的复合年增长率（CAGR）为 26.0％。合成生物学未来将进入快速发展期，产业链投资速度继续加快，产品产业化也将提速。
1.3 合成生物学发展复盘
合成生物学的发展始于人类对基因的认识，并在 21 世纪进入快速发展期。19 世纪下半叶以来，生命科学研究领域每 50 年左右便竖起一座里程碑, 包括孟德尔遗传定律 (1886 年)、摩尔根的染色体遗传学说(1909~1928 年)、沃森和克里克构建的 DNA 双螺旋 结构模型(1953 年)以及人类基因组计划(1990~2003 年)。
人类基因组计划的完成推动生命科学进入组学和系统生物学时代。而系统生物学与基因技术、工程科学、合成化学、计算机科学等众多学科交叉融合，又催生和振兴了合成生物学。
作为一门典型的新兴和汇聚科学领域，合成生物学的影响力在 21 世纪以来迅速上升。2014 年，美国国防部将合成生物技术列为 21 世纪优先发展的六大颠覆性技术之一；
英国商业创新技能部将合成 生物技术列为未来的八大技术之一；我国在 2014 年完成的第三次技术预测中，将合成生物技术列为十大重大突破类技术之一。
我国早在“十三五”科技创新战略规划中，已将合成生物技术列为战略性前瞻性重点发展方向。麦肯锡全球研究院（Mc-Kinsey Global Institute）发布的研究报告将合成生物学列入未来十二大颠覆性技术之一的 “下一代基因组学” 之中。
21 世纪以来，合成生物学的发展可以分为四个阶段：
（1）创建时期（2000—2003 年）：产生具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工 程中的成功运用。
（2）扩张和发展期（2004—2007 年）：应用领域有扩大趋势，但工程 技术进步比较缓慢。
（3）快速创新和应用转化期（2008—2013 年）：涌现出的新技术和 工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展，特别是人工合成基因组的能力提升到 了接近 Mb（染色体长度）的水平，而基因组编辑技术出现前所未有的突破。
（4）发展 新阶段（2014 年后）：全面推动合成生物学产业化使技术的工程化平台建设与生物医学 大数据的开源应用相结合。
1.4 合成生物学主要工具
合成生物学的主要工具包括微生物细胞工厂构建技术、微生物高效合成化学品的代谢调控机制、无细胞合成技术。在合成生物学产业化的过程中，需要通过改造已有微生物细胞或设计并创建新的微生物元件，使底盘生物实现其特定的生物学功能。
而在改造或创制这些微生物的过程中，需要对底盘生物基因组进行精简、插入或重构，而高效 精准的基因编辑技术成为解决这些问题的有效手段。
基因组编辑技术作为基因工程、代谢工程、医学研究等领域的重要技术，一直以来都是研究热点。传统的基因编辑方法如同源重组，存在打靶效率低、操作时间长和操作烦琐等问题。
为了解决这些问题，陆续出现了 P1 转导技术、锌指核酶技术、RNA 干扰技术和转录激活因子效应蛋白核酸酶技术 等。
CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromicrepeats）技术的出现，大大提高了基因组编辑的效率，同时降低了成本，使合成生物学的盈利成为可能。
CRISPR 技术是一种成本低、操作简便、效率高、功能多样的基因编辑技术，近年 来被广泛应用于合成生物学、代谢工程和医学研究等领域，并彻底改变合成生物学学科。
研发人员利用 CRISPR 技术可以更快、更精确地编辑基因。在大宗化学品代谢途径构建 和改造中，CRISPR/Cas 基因编辑技术展现了广泛的适用范围，不仅开发和设计出了大量新的基因编辑元件、工具和基因线路，还成功地应用于大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、丙酮丁酸梭菌、链球菌、芽孢杆菌等原核微生物及酿酒酵母、曲霉等真核微生物细胞工厂 的构建。
2 合成生物学百家争鸣
对比合成生物学产业，全球主要有 5 家上市公司，近一年内集中上市 4 家公司，分别是凯赛生物、华恒生物、Zymergen、 Ginkgo Bioworks。我们华安化工认为，合成生物学领域多家公司集中上市代表这一领域已进入成长期。
从产业链布局的角度来看，合成生物学的公司可以分为两类：一类是实现从基因 编辑到产品落地的全产业链公司，既有合成生物学技术储备，又有市场化产品落地；
另一类是以服务为主，提供基因编辑和细胞工厂的研发型公司，业务以提供合成生物 学技术支持为主，产品以代工厂生产为主。
从盈利模式来看，全产业链布局的公司中 短期内有望通过替代化学法更快实现盈利；而以服务为主的研发型公司将在合成生物 学行业生态建立起来后，通过更高效专业地为大量代工企业服务获利。截止目前，国外从事合成生物学领域的公司已经近 500 家，国内相关领域的公司也多达数十家。
2.1 生产型公司
2.1.1 凯赛生物：全球合成生物学领军者
凯赛生物是一家掌握了产业链上游基因工程和菌种培养相关技术的平台型公司， 完整布局了生物化工领域从基因工程——菌种培养——生物发酵——分离纯化——化学 合成——应用开发的全产业链。
公司主营长链二元酸系列、生物基戊二胺和生物基尼龙。长链二元酸方面，公司 于 2003 年开始了长链二元酸产业化进程，产能不断扩张，随着 2018 年 苏技术 3 万吨 /年的长链二元酸投产，产能达到了 7.5 万吨/年，现有产能主要分布在山东济宁和新疆苏两个生产基地，占据国内 95%以上，全球 80%以上的市场份额。
公司还在山西太原规划了 8 万吨的二酸产能。戊二胺及尼龙方面，公司于 2006 年开始以玉米为原料研 发戊二胺单体及生物基尼龙聚合物，于 2014 年产业化试运行，2016 年完成 5000 吨级生 产线生产。公司 10 万吨/年生物基尼龙项目（含 5 万吨/年戊二胺）预计 2021 年 6 月投 产。
公司拟建山西合成生物产业生态区，打开成长空间。公司计划与山西转型综合 改革示范区管理委员会合作在山西转型综合改革示范区投资打造“山西合成生物产业生态区”，计划总投资 250 亿元，分期分步实施建设。
其中，一期项目包括 8 万吨生物 法长链二元酸项目（含已募投的 40000 吨/年 二酸实施地变更）、240 万吨玉米深加工 项目、50 万吨生物基戊二胺项目和 90 万吨生物基尼龙项目。
一期项目以 IPO 募集资金、经营积累的自有资金，以及其他自筹资金合计出资 40.1 亿元，山西综改区管委会及其 协调的国有主体、政府产业基金合计出资 39.9 亿元。
公司的重要产业化基地，还将吸 引纺织、电子电器、汽车等生物基新材料下游产业，形成合成生物材料的产业集群。
2.1.2 华恒生物：生物法丙氨酸龙头
华恒生物是一家专业以丙氨酸系列产品为主的氨基酸等生物基产品的研发、生产与销售的国家火炬重点高新技术企业。
公司设立于 2005 年，总部位于安徽合肥。2011 年，公司在厌氧发酵生产 L-丙氨酸核心技术上取得突破，并于 2013 年 11 月完成股份制 改造，更名为安 华恒生物科技股份有限公司。
2018 年，公司结束了在全国股转系统 为期 4 年的挂牌，并于同年以丙烯酸为原料酶法投产β-丙氨酸。2019 年，公司实现 D- 泛酸钙的投产和销售。2021 年 3 月，公司获得科创板上市注册批文，后于科创板上市。
公司成立以来成功承担了十二五科技部“863”项目、国家发改委生物产业示范专项、 科技部企业技术创新基金等国家重点科技攻关项目和高新技术产业化项目。
华恒生物主要产品包括丙氨酸系列产品、D-泛酸钙和α-熊果苷，可广泛应用于日 化、医药及保健品、食品添加剂、饲料等众多领域。丙氨酸是构成蛋白质的基本单位， 是组成人体蛋白质的 21 种氨基酸之一。
丙氨酸分为α-丙氨酸和β-丙氨酸。α-丙氨酸 存在 L 型、D 型两种立体镜像，即 L-丙氨酸、D-丙氨酸。DL-丙氨酸为α-丙氨酸的外消旋体，其中 L 型、D 型的混合比例为1:1。公司生产的丙氨酸系列产品包括 L-丙氨酸、 DL-丙氨酸、β-丙氨酸。
华恒生物具备领先的全产业链的技术。公司坚持“以可再生生物资源替代不可再 生石化资源，以绿色清洁的生物制造工艺替代高能耗高污染的石化工艺”的发展路径， 以合成生物学、代谢工程、发酵工程等学科为基础，建立了“工业菌种—发酵与提取— 产品应用”的技术研发链，在工业菌种创制、发酵过程智能控制、高效后提取、产品应 用开发环节形成了完备的技术领先优势，开发和应用了以微生物细胞工厂为核心的发酵 法生产工艺和以酶催化为核心的酶法生产工艺，替代了传统化学合成工艺的重污染生产 方式，实现了利用生物技术生产精细化合物的技术变革，并持续推进生物制造技术工艺 的升级和迭代。
其中，微生物发酵法工艺利用可再生的葡萄糖直接发酵生产，生产成本 更低，生产过程更为安全、绿色、环保，代表了更为先进的生物制造方法。
华恒生物厌氧发酵工业化生产技术国际领先。公司的 L-丙氨酸主要通过发酵法工 艺生产，通过持续的研究开发和技术创新，公司突破厌氧发酵技术瓶颈，在国际上首次 成功实现了微生物厌氧发酵规模化生产 L-丙氨酸产品，大幅降低能源消耗及产品成本， 有效拓展了下游应用领域，促进了产品的规模化应用，同时实现发酵过程二氧化碳零放 排，技术达到国际领先水平。
公司的 DL-丙氨酸、β-丙氨酸、D-泛酸钙和α-熊果苷通过酶法工艺生产，公司成功构建能够在温和条件下高效催化特定反应的生物酶，避免了 传统化学合成法使用高污染、腐蚀性的有机溶剂带来的环境污染问题，并有效缓解了化 学溶剂残留问题，进一步提升了产品质量，并使得生产过程更加安全、节能、环保。
公司核心技术专利布局比较完善，累积已公开专利达到 142 项，涉及公司主要产品领域。
3 合成生物学是绿色制造的核心
在“碳中和”的政策背景下，以合成生物学为基础，通过生物化工生产的产品有望得到政策的倾斜，撬动合成生物学的政策杠杆：
1）原料端，生物化工主要以可再生 资源作为原料，符合可持续发展的理念，并在某些产品领域缩短产业链长度，降低原 材料成本占比和产品周期属性；
2）工艺端，对于某些特定的化学品，生物法大部分反 应步骤均在微生物或酶的作用下进行，反应条件更温和、流程更简单，反应过程中的 碳排放也更少；
3）后处理端，一方面合成生物学通过改造可以让微生物参与更多的废 弃物治理，另一方面生物基材料因热塑性而方便回收利用，减少环境负担。
3.1 原料端：可再生资源作为原料
从原料端来看，生物化工主要以可再生的生物资源作为原料，符合可持续发展的理念。根据 JRC 数据，2019 年欧盟国家生物基产品的主要原料包括糖/淀粉、蔬菜及油、 木材三大类，合计占比超过 98%，年用量分别为 88.6、280.2、76.4 万吨。
从产品分类来看，原料以糖和淀粉为主的包括大宗化学品、塑料、增塑剂产品；原料以蔬菜及油为 主的包括油漆涂料、表面活性剂、个人护理/化妆品、润滑剂；原料以木材为主的包括 溶剂、胶黏剂、纤维制品。
以可再生资源作为原料不仅可实现循环经济，还可以在某些产品领域缩短产业链长度，降低原材料成本占比和产品周期属性。凯赛生物即将量产投放市场的尼龙 56 是第一种实现产业化的生物基尼龙。
与性质相近的尼龙 66 相比，尼龙 56 不同的是以戊二胺作为合成单体，取代了己二胺。对比己二胺和戊二胺的合成过程，从葡萄糖到戊二胺 乎所有化学反应过程都在细胞中发生；而从原油到丁二烯，再到己二腈，最后到己二 胺，需要经过多个化工单元操作，经过一系列的反应装置才能达到产物。
此外，通过成本结构的分析，尼龙 56 相比尼龙 66 周期性更弱。主要由于目前国内尼龙 66 企业需要 外 己二胺，导致原料成本占据完全成本的绝大部分，受原料周期性及进出口价格影响 较大；而尼龙 56 玉米成本占比相对较小，减小原料成本对产品整体成本的影响。
通过合成生物学的方法，不仅可以让化学品和材料的合成路径缩短，提升集约化程度，还可以减少对化工重要中间体的依赖，降低产品的周期属性，提升产品盈利稳定性。
4 合成生物学机遇和挑战并存
我们认为，合成生物学是化学合成的一种补充生产方式，而不是替代关系。合成 生物学不能构成完整的产业链。通常合成生物学更适宜生产小分子，因为大分子不宜 和细胞质、营养液等相似分子量的物质分离。
如果进一步生产聚合物或者改性仍需要精度更高的化学合成方法实施。
完整的产业链包括基因工程、菌种培育、发酵过程、分离纯化、改性合成、开发应用这 6 个环节。
合成生物学是人类生产工业品的新手段，在巨大的机遇面前，也要正视潜在的风 险和挑战。尤其是涉及基因改造、生物循环等相对传统化工更加未知的领域。
我们认为，合成生物学成为未来制造的主要补充手段可能还存在以下挑战：1）原料来源有待拓展 2)基础分子不明确、3)市场推广与标准建立、4)生物安全与伦理、5)对公司综合 能力要求高等问题。
4.1 原料来源有待拓展
合成生物学产业化发展需要减少对粮食作物的依赖，拓展原料来源。目前，合成 生物学采用的原料主要还是以玉米为主的粮食作物，但随着产业化发展，粮食耗用量也 会成倍增加，粮食安全将成为制约合成生物学大规模生产化学品的阻碍。
以使用最广泛的玉米为例，中国人均玉米产量仅有 0.186 吨/年，远不及美国的 1.06 吨/年，大规模 采用玉米作为合成生物学原料，会加剧“与粮争地、与人争粮”的问题。因此，采用秸秆等非粮作物作为原料是我国合成生物学发展必须解决的问题。
从全球来看，生物质废料足以替代化石原料。包括木本和草本类的植物，非洲、拉丁美洲、亚洲的能源作物的资源量大约为 70EJ/年，中国每年可以生产 8 亿吨的作物秸秆，相当于农田生物量的 70%或 4.5 亿吨的煤炭；
中国还有每年 40 亿吨的禽兽粪便及大量的有机废物，这相当于 5 亿吨的煤炭没有利用；中国有一亿多公顷的不宜垦农田（稍 少于现有的耕地面积），可种植高抗逆性能原植物，生产出的植物利用后相当于 6 亿吨 的燃油。
我国农业生物质资源丰富，秸秆作为主要的可再生农业废弃物，是有可能替代玉米作为合成生物学的原料来源。
从储量而言，我国秸秆储量可达 7 亿吨/年，远高于玉米年产量。从原料价格而言，玉米的 买价格约为 2000-2200 元/吨，秸秆的回收价格约为 300-500 元/吨，其价格更为低廉。
从化学组成而言，玉米主要是由淀粉（多糖） 组成，秸秆主要由纤维素（多糖）、半纤维素（多糖）和木质素（苯基类丙烷等聚合物） 组成。高效经济地转化秸秆，是有可能令其替代玉米作为合成生物学的原料的主要来源。
此外，以河北、山西、内蒙 、辽宁、吉林、黑龙 、 苏等为代表的地方出台了秸秆 综合利用方案与禁止焚烧政策，采用奖惩并行的方式来禁止秸秆的焚烧，通过政策鼓励 扶持秸秆综合利用、以镇、村、企业或经纪人为主体建设秸秆收储站，并对秸秆农机、 秸秆三贮一化利用、秸秆综合利用能源化、收储中心建设等提供补助，也为秸秆的利用 的推进提供了动力。
4.2 基础分子不明确
对于现阶段的合成生物学来说，暂时还没有十分明确的基础分子，即代谢过程中 上下游代谢途径都十分丰富的中间体分子。
对于传统化工而言，乙烯和丙烯就是非常好的基础分子，上游可以通过石油、煤炭、天然气等途径制备，下游也可以制备聚乙烯、 聚丙烯、聚氯乙烯等数量众多的产品。
如果合成生物学的生产找到了如乙烯、丙烯这样的基础分子，即可成为合成生物学模块化中最重要的一环，围绕这一中间体即可以较低 的成本大量开发下游应用产品，拓展合成生物学的应用边界。