空气污染竟然引起RA发作？涨知识了！| EULAR 2021

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2021年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会已于6月2日-5日顺利召开，此次会议中的“类风湿关节炎的预后、预测因素和结果”为主题的相关报告引起了热烈的讨论。会议由Martin Aringer和Alexandre Sepriano两位主席主持，邀请了来自意大利、法国、德国等多国学者参与研讨。下面我们将一同走近有关类风湿关节炎（RA）的前沿学术成果展示。

一

环境空气污染可引起RA发作

人类社会的高速发展一定程度上以环境为代价，而这也对人类生命健康产生负面影响。近年来，人们发现环境空气污染与RA的发病机制有关。然而目前缺少将较高浓度的空气污染物与RA复发风险联系起来的证据，对此，意大利维罗纳大学风湿病科Giovanni教授及其合作者展开了进一步研究。
研究团队收集了RA患者的纵向数据以及维罗纳地区空气污染物的每日浓度，设计了一个病例交叉研究，比较了RA发作前30天和60天期间的污染物暴露情况。
图1 病例交叉设计研究
图2 颗粒物和C反应蛋白（CRP）横断面分析
图3 病例交叉结果
研究团队在位于波谷中心的维罗纳地区（意大利威尼托）进行了这样的研究，波谷是欧洲工业化和污染最严重的地区之一。研究人员纵向随访5年以上的一组患者，分析收集到的数据，Giovanni教授总结认为暴露于高浓度空气污染物（即CO、NG、NO2、NOx、PM10和PM2.5）与CRP水平升高和关节炎发作风险增加有关，并且这种额外风险在非常低的暴露水平下很明显。

二

RA患者服用TNFi与TOFA的停药率相似

托法替布（TOFA）是一种口服小分子药物，用于治疗RA，作为生物类改善病情抗风湿药物（bDMARD）的首选或替代选择，包括肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）。先前安大略最佳实践研究计划（OBRI）和魁北克队列RHUMADATA独立报告了TNFi和TOFA的留存率相似。为了提高研究效力，多伦多综合医院研究所的Mohammad教授及其合作者使用这两个注册中心的汇总数据来评估TNFi与TOFA的停药率。
共有1318名RA患者开始接受TNFi（n=825）或TOFA（n=493）治疗。在平均23.2个月的随访期间，所有服用TNFi和TOFA患者中分别有309名（37.5%）和182名（36.9%）报告停药。在对20个估算数据集的倾向得分十分位数进行调整后，治疗组之间的停药没有显著差异（调整后的HR：0.96，95%CI：0.78-1.18；p=0.69）。
图4 药物留存率与治疗时间（月）之间的关联，蓝线为TNFi，红线为TOFA
图4显示了逆概率处理加权调整过的KM生存曲线，比较了用TNFi和TOFA治疗的患者的停药率。在这项汇总的真实世界数据研究中，研究人员发现RA患者的TNFi和TOFA留存率相似。

三

RF/ACPA血清状态和治疗线

对RA患者阿巴西普的留存率有影响

有研究发现预测性生物标志物，例如类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA），可能有助于将RA患者分层以助其得到最合适的治疗。此外，ASCORE是为期2年、观察性、前瞻性、多中心的治疗RA的研究，引起了德国风湿病学专家Rieke教授的兴趣。基于此，她们在ASCORE的事后分析中探究了RF/ACPA血清状态和治疗线是否影响RA患者的阿巴西普保留。
对ASCORE研究的真实事后分析的研究结果如下：
图5不 同治疗线的阿巴西普留存率
图6 血清组的阿巴西普留存率
图7 24个月时按RF/ACPA状态和治疗线划分的LDA/缓解率
注：CDAI：临床的疾病活动指数；SDAI：简化的疾病活动指数。

  • 接受一线阿巴西普治疗的RA患者（图5左）比接受阿巴西普作为二线治疗的RA患者（图5右）具有更高的留存率。

  • 与RF/ACPA（-/-）RA（图6右）相比，RF/ACPA（+/+）RA患者（图6左）使用阿巴西普的缓解率更高（无论是否作为一线治疗）。

  • 接受一线阿巴西普治疗的RF/ACPA（+/+）RA患者的CDAI/SDAI比接受阿巴西普作为二线治疗的患者的得分降低更多（图7）。

这些结果支持RA患者使用阿巴西普进行早期治疗，并强调了进一步评估RA精准医疗方法的重要性。

四

一项对早期RA患者的10年研究

ESPOIR是一项法国早期RA患者的前瞻性、多中心观察队列研究，在此研究背景下，法国拉佩罗尼医院的Bernard教授及其合作者开展了进一步研究，报告早期RA患者初始队列、ESPOIR队列和结果预测因素的10年结果。从2003年到2005年，纳入了813名患有早期关节炎（＜6个月）且极有可能发展为RA，但从未使用改善病情抗风湿药（DMARDs）的患者。多变量回归分析用于评估结果的预测因素。
图8 ESPOIR队列中HAQ-DI的10年结果
总共有521（64.1%）名RA患者被随访了10年，其中35（4.3%）名患者死亡，这与法国一般人群相似。在第10年，平均DAS28 ESR为2.5±1.3；273名（52.4%）患者DAS28缓解，39.7%的CDAI缓解，40.1%的DAS28持续缓解和14.1%的无药物缓解。随着时间的推移，残疾得到了很好的控制（图8），
一半患者的HAQ残疾指数<0.5；SF-36评分和疼痛得到了很好的控制。结构进展较弱，修正Sharp评分与基线的平均变化为11.0±17.9。共有82名（16.5%）患者需要关节手术。
Bernard教授报告了2000年代初诊断早期RA患者大型初始队列的10年结果，比之前1993年招募的早期RA患者队列结果要好得多，这种有利的结果可能与对现实生活中的患者进行更多的重症监护有关。此外，ACPA阳性被证实是早期RA患者严重长期预后的有力预测因素。

五

预测RA患者持续缓解的生物标志物

既往研究中，对于使用传统合成DMARDs（csDMARDs）达到稳定临床缓解（≥6个月）的RA患者，管理建议是逐渐减药（其潜在目的是停药）。但目前尚无经过验证的生物标志物可以预测持续缓解，对此来自利兹风湿和肌肉骨骼医学研究所的Hanna博士及其团队做了进一步研究。
研究团队设计了一项前瞻性观察研究，纳入RA患者（n=200），这些患者接受了csDMARDs的结构性逐渐减药（表1）或继续当前治疗。
表1 减药协议
注：减药顺序为羟氯喹→柳氮磺胺吡啶→甲氨喋呤
除药物治疗外，研究数据在纳入时收集了临床、超声（US）、免疫学（T细胞亚群）和患者报告结局（PRO）的数据。其中，失去缓解定义为DAS28（3v）CRP增加＞2.6。Mann-Whitney-U和卡方检验用于比较结果。AUROC用于比较模型。
图9 逐渐减药的队列数据的AUROC分析
分析数据，在选择逐渐减量的患者中，临床、PRO、US和T细胞参数的组合证明了预测持续缓解的附加价值（85%准确度，图9）。不同的生物标志物与持续治疗的持续缓解相关。Hanna博士指出，这些数据可能有助于提示csDMARDs减药。
以上是“类风湿关节炎的预后、预测因素和结果”主题下的部分报告内容。此次关于RA的EULAR线上会议，各位主讲人贡献了精彩的学术分享与讨论，探索了更多关于RA的研究方向。最后，会议主席Martin Aringer和Alexandre Sepriano再次感谢各位与会者和观众，此次会议圆满结束。
参考资料：
[1]http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.216
[2]http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.912
[3]http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.932
[4]http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.1063
[5]http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.1523

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：王大宝

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