晚期头颈部鳞癌一线免疫治疗新希望
作者：中国医学科学院肿瘤医院 桂琳
头颈部肿瘤是全球范围内第6位常见的恶性肿瘤，其解剖关系的复杂性、原发部和病理类型的多样性居全身肿瘤之首。靶向药物在局部晚期和复发/转移头颈部鳞状细胞癌患者的治疗中显示出全新的希望。本期分享的病例中再次证实了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗不再适用局部治疗的复发/转移性头颈鳞癌，并获得迅速、深度的缓解，实现临床获益，并为针对生物标志物差异的临床个体化诊疗方案带来了新的指导意义。
一般资料：男性，51岁。
临床诊断：2019年11月患者诊断为“口咽鳞状细胞癌（T2N1M0 Ⅲ期，P16阴性），侵犯右侧扁桃体、右侧舌颚弓、右侧咽颚弓、右侧翼内肌，伴右颈淋巴结转移”。
2019年12月30日至2020年2月12日，患者行同期放化疗，予以放疗（70 Gy）及洛铂（50 mg，ivgtt，q21d ×2周期）治疗，疗效达到CR。此后2020年6月、2020年9月复查未见明确肿瘤复发征象。
2020年12月17日，患者复查MRI显示下咽后壁局限性增厚、强化，右侧咽后组淋巴结稍增大，短径约0.6 cm。12月18日行鼻咽喉镜显示下咽后壁可见肿物，向下接近食管入口。病理活检提示下咽鳞状细胞癌。
2020年12月26日，患者行全身PET-CT提示：1、下咽后壁右侧软组织明显增厚，伴代谢增高，考虑恶性，符合鳞状细胞癌；2、右侧咽后淋巴结肿大，伴代谢增高，较9月16日增大，考虑发生转移。
2021年1月4日，该患者于中国医学科学院肿瘤医院行“下咽部分切除 气管造瘘 喉代食管修复术”。术后病理提示下咽中分化鳞状细胞癌，伴高级别上皮内瘤变，肿瘤最大径为3 cm，侵及咽部黏膜固有层，未累及食管。肿瘤细胞轻度退变，伴纤维组织增生及慢性炎症细胞浸润，符合轻度治疗后改变。ypTNM分期为ypT2N0。术后1周出现咽瘘，液体食物可从瘘口流出，定期换药。2021年4月患者瘘口出现外翻性肿物，并呈进行性增大（如图1）
图1
2021年4月6日，患者行MRI显示，右侧梨状窝、喉旁间隙可见不规则异常信号影，最大截面约3.7 cm×2.5 cm，病变向外累及右侧颈部皮肤，向内累及右侧声带，可疑累及甲状软骨，向后累及下咽咽后壁及咽旁间隙（如图2）。
图2
2021年4月7日CT检查显示，右肺中叶可见一不规则结节，大小约1.2 cm×0.9 cm，较前新发，考虑出现转移（如图3）。
图3
2021年4月17日，患者采集颈部创面肿物样本，病理活检提示中分化鳞状细胞癌。免疫组化：AE1/AE3(3 )，P16(-)，P53(80% ,考虑错义突变表达方式)，Ki-67(95% )，EGFR(3 )，PD-L1 Neg(-)，PD-L1(22C3)(CPS=10)。
此时诊断为：
1、下咽鳞状细胞癌（ypT2N0M0，Ⅱ期）→（T4aN0M1，ⅣC期），咽部分切除 气管造瘘 喉代食管修复术后复发，累及右侧颈部皮肤、右侧声带、下咽咽后壁及咽旁间隙，可疑累及甲状软骨，伴右肺转移。
2、口咽鳞状细胞癌（T2N1M0，Ⅲ期），侵犯扁桃体、右侧舌颚弓、右侧咽颚弓，右侧翼内肌，右颈淋巴结转移，同步放化疗后。
循证医学是在医疗决策中将临床证据、医师实践经验与患者的实际状况和意愿三者相结合，从而制定出具体的治疗方案。如何在循证医学的基础上对肿瘤患者制定个体化、精准化的治疗方案是现代医学矢志不渝的追求目标。在过去的十年中，EXTREME方案（含铂化疗联合西妥昔单抗）作为晚期头颈部鳞癌的一线标准方案，提高了晚期头颈部鳞癌患者的肿瘤缓解率，降低了疾病进展风险，为广大头颈癌患者带来了生存获益。
对于复发转移性头颈部鳞癌一线治疗方案的治疗效果，一项全球、多中心、前瞻性的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-048[1]对比了帕博利珠单抗/帕博利珠单抗联合化疗和经典EXTREME标准治疗方案，一线治疗复发/转移头颈部鳞癌（R/M HNSCC）患者的疗效。经过4年的随访显示[2]：与EXTREME方案相比，帕博利珠单抗 顺铂/卡铂 5-氟尿嘧啶治疗的总体人群中位总生存期（mOS）达到13.0个月，较对照组延长2.3个月，降低死亡风险29%；对于PD-L1 CPS≥20分的患者，mOS达到14.7 个月，较对照组延长3.6个月，死亡风险下降38%；CPS≥1分，mOS达到13.6个月，较对照组延长3.0个月，死亡风险下降36%。与EXTREME方案相比，对全人群患者单药使用帕博利珠单抗后，OS达到11.5个月，较对照组延长0.8个月，死亡风险下降19%；CPS≥20分，总生存达到14.8个月，mOS延长4.1个月，死亡风险下降39%；CPS≥1分，mOS达到 12.3个月，较对照组延长1.9个月，死亡风险下降29%。此外，与EXTREME相比，帕博利珠单抗单药的安全性更优，帕博利珠单抗 化疗治疗组与EXTREME方案治疗组不良反应发生率相当（如表1）。
表1
《2021中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》[3]、《2021美国临床肿瘤学会（ASCO）头颈部肿瘤指南》[4]、《2021美国国家癌症综合网络（NCCN）临床实践指南：头颈部肿瘤》[5]、《2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）头颈部肿瘤指南》[6]、《2019癌症免疫治疗协会（SITC）头颈部鳞状细胞癌免疫治疗专家共识》 [7]等多项指南中，均推荐帕博利珠单抗 顺铂/卡铂 5-氟尿嘧啶用于不加选择的复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗，推荐帕博利珠单抗单药用于PD-L1 CPS≥1复发转移性头颈部鳞癌的一线治疗。
ECOG 1395研究显示[8]：顺铂 紫杉醇相比顺铂 5-氟尿嘧啶，有效率以及mOS相当，顺铂 紫杉醇这组患者口腔黏膜炎发生率更低且给药更方便。而白蛋白结合型紫杉醇通过与gp60受体结合激活caveolin-1形成囊泡，穿过内皮细胞与SPARC结合后，进入肿瘤细胞并诱导其凋亡。有研究证实[9]，相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后，在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的浓度比传统紫杉醇更高，一项Ⅱ期临床研究显示[10]，在局部晚期头颈部肿瘤的诱导治疗中采用白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇可以达到更好的疗效。
基于既往临床研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗（顺铂 白蛋白结合型紫杉醇）可能是更为高效且给药更为简便的方案，笔者所在单位开展了相关的前瞻性临床研究。
在本病例中，采用了帕博利珠单抗联合化疗（顺铂 白蛋白结合型紫杉醇）21天/周期的方案，治疗后患者体表肿瘤体积迅速缩小，迄今已经完成了4个周期治疗。因为患者有肿瘤性窦道，治疗中感染的风险相对较高，给予了预防性的升白治疗，未出现明显血液学毒性，治疗中出现1度恶心、1度脱发，未见免疫相关不良反应，治疗效果如图4。2周期后进行了下咽颈部MRI和颈胸腹盆增强CT检查，按照RECIST 1.1标准，疗效评价为部分缓解（PR）（图5、图6）
图4 患者体表肿瘤变化情况
治疗2周期后，MRI示右颈病灶较前明显缩小（如图5）。
图5 下咽颈部核磁所示右侧颈部病灶情况
治疗2周期后，CT示右肺中叶结节较前缩小（如图6）。
图6 胸部CT所示右侧肺部转移灶情况
头颈部鳞癌的免疫治疗时代已经到来，更多相关免疫联合化疗、放疗、靶向治疗、以及其他不同机制免疫治疗药物的联合方案在不断探索之中。在本病例当中，采用帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇 顺铂）作为复发/转移性头颈鳞癌的一线治疗方案获得了迅速、深度的缓解，显著改善了患者生活质量，为临床治疗提供了新思路。期待应用简便并且高效的新型免疫联合治疗方案，为复发/转移性头颈鳞癌的患者带来更大的获益！
桂琳 教授
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院 内科 副主任医师 医学博士 硕士研究生导师
专业领域：肿瘤学
专业方向：抗肿瘤药物临床及转化研究
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中国女医师协会医院建设管理专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
2004年毕业于中国协和医科大学临床医学八年制专业，获得医学博士学位。长期从事肿瘤内科临床工作和个体化治疗的研究，对恶性淋巴瘤和头颈部恶性肿瘤进行了深入研究，在乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、软组织肿瘤、生殖细胞肿瘤等常见恶性肿瘤的化疗、靶向治疗和免疫治疗也积累了丰富的临床经验。参与编译肿瘤学专著6部，在国内外杂志发表论文20余篇，承担和参与多项科研课题和抗肿瘤新药临床研究。
参考文献：
1. Lancet. 2019, 23;394(10212):1915-1928
2. Greil R, et al. Long-term outcomes from KEYNOTE-048: Pembrolizumab (pembro) alone or with chemotherapy (pembro C) vs EXTREME (E) as first-line (1L) therapy for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). 2020 ESMO
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2021. 人民卫生出版社. 2021
4. Chen Y-P, et al. Chemotherapy in Combination With Radiotherapy for Definitive-Intent Treatment of Stage II-IVA Nasopharyngeal Carcinoma: CSCO and ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 39, no. 7 (March 01, 2021) 840-859. DOI: 10.1200/JCO.20.03237
5. 2021年肿瘤临床实践指南（NCCN）：NCCN Guidelines Version 3.2019.Head and NeckCancers.
6. 欧洲肿瘤内科学会2020年指南（ESMO）：Richard Greil，et al.Long-term outcomes from KEYNOTE-048: Pembrolizumab (pembro) alone or with chemotherapy (pembro C) vs EXTREME (E) as first-line (1L) therapy for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)[EB/OL].ESMO 2020，abstract 915MO
7. 癌症免疫治疗协会2019指南（SITC）：Cohen et al. Journal for ImmunoTherapy of cancer.2019;7:184
8. Amy S, et al. Nab-paclitaxel-based compared to docetaxel-based induction chemotherapy regimens for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. doi: 10.1002/cam4.382.
9. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324
10.Gibson M.K. et al. Randomized Phase III Evaluation of Cisplatin Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Paclitaxel in Advanced Head and Neck Cancer (E1395): An Intergroup Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Journal of Clinical Oncology 23, no. 15 (May 20, 2005) 3562-3567. DOI: 10.1200/JCO.2005.01.057