南通大学：鼻咽癌细胞释放核外泌体HMGB3调控血管新生促进肿瘤转移

外泌体（Exosomes）在肿瘤转移中起着重要作用，但是含有核成分的外泌体（Nuclear exosomes, nEXOs, 并非RNA剪切体 Nuclear RNA Exosome）对肿瘤转移的影响却鲜有报道。近日，南通大学附属医院尤易文教授团队在cell death＆disease杂志在线发表题为“Nuclear exosome HMGB3 secreted by nasopharyngeal carcinoma cells promotes tumour metastasis by inducing angiogenesis”的研究成果。南通大学附属医院尤易文教授、游波博士是本论文的共同通讯作者，张凯文医师、刘东教授、赵建美教授是本文的共同第一作者。该研究获得国家重点研发项目、国家自然科学基金等项目的资助。该研究成果发现鼻咽癌细胞产生的富含HMGB3的微核，以核外泌体的形式释放到胞外，介导血管生成，从而促进鼻咽癌转移。

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是头颈部最高发的恶性肿瘤。鼻咽癌的远处转移是鼻咽患者死亡的主要原因。大量研究表明，肿瘤的血管生成促使肿瘤细胞进入血液循环。新生的血管为肿瘤转移提供了有利的环境。临床上，抑制血管生成药物的使用是重要的肿瘤治疗手段。因此，探索转移相关的肿瘤血管生成的分子机制尤为重要。

外泌体（exosome）是细胞间通信的重要生物信使，包含蛋白质、脂质和各种核酸等内容物。最近，越来越多的证据表明，肿瘤细胞分泌的外泌体通过加速血管生成在肿瘤转移中发挥关键作用。

核外泌体(nEXOs)是一种富含核蛋白和DNA的外泌体。一种理论认为，nEXOs来自微核。微核是由核膜包裹的细胞质结构，当细胞核不能正确分离核物质时产生。微核是癌症的标志，头颈部鳞癌中包含大量不稳定分裂的细胞核。该团队发现鼻咽癌临床组织标本存在大量微核。因此，nEXOs和鼻咽癌的相关研究有重要意义。。

高迁移率族蛋白B3 (High mobilitygroup box 3, HMGB3)属于高迁移率族(High mobility group, HMG)蛋白家族，HMGB3是一种广泛存在于真核生物中的核蛋白。HMGB3是一种多功能蛋白，在不同的细胞中具有不同的作用。它与染色质结合，并可与非典型dna结构(如单链dna)结合。HMGB3可以弯曲DNA并且提高DNA的灵活性，以促进各种基因启动子的活性。大量文献报道，HMGB3在正常细胞中低表达，但在癌细胞中经常高表达。值得注意的是，HMGB3是多种癌症的一个有吸引力的治疗靶点，但nEXO HMGB3在鼻咽癌转移的研究尚未见报道。

在这项研究中，研究人员利用鼻咽癌细胞系和临床标本进行了一系列体外实验，并利用肿瘤异种移植和斑马鱼血管生成模型进行了体内实验，首次探讨了nEXO HMGB3在鼻咽癌转移及血管生成中的作用。研究人员发现HMGB3在鼻咽癌中高表达，伴有微核的形成，核HMGB3和细胞外HMGB3的表达均与鼻咽癌转移成正相关。此外，HMGB3的表达与肿瘤血管生成相关。进一步证实，富含HMGB3的微核以核外泌体的形式释放到鼻咽癌细胞胞外，并能被血管内皮细胞摄取，在体内和体外促进血管生成。重要的是，蛋白印迹法和流式细胞术分析显示，循环中的nEXO HMGB3与鼻咽癌转移呈正相关。总之，nEXO HMGB3可作为鼻咽癌转移的重要生物标志物，并为临床转移的抗血管生成治疗提供新的依据。

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