【综述】(中国垂体瘤协作组)《关于如何分类和定义垂体瘤》(最近的进展）

《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 杂志 2021年3月17日在线发表北京首都医科大学同仁医院的 Congxin Dai（代从新）, Jun Kang（康军）, 宣武医院的Xiaohai Liu（刘小海）,北京协和医院的姚勇、王任直，和广州中山大学第一附属医院的王海军等代表中国垂体瘤协作组撰写的综述《如何分类和定义垂体瘤:最近的进展和当前的争议。How to Classify and Define Pituitary Tumors: Recent Advances and Current Controversies 》（doi: 10.3389/fendo.2021.604644. ）。

垂体肿瘤非常复杂，且为异质性的，具有非常广泛的增殖性和侵袭性行为，如何对这些肿瘤进行定义和分类仍存有争议。

本文综述了垂体肿瘤的流行病学、分类和定义的进展，以及存在的争议问题。根据放射影像学和尸体解剖的结果，垂体肿瘤的患病率最近显著增加。但大多数垂体肿瘤是偶然发现的，无症状的，称为垂体偶发瘤（pituitary incidentalomas）。这些偶发瘤大多不引起症状，体积稳定，不需要治疗。

最近修订的分类策略主要依靠免疫组化(IHC)检测垂体激素和垂体转录因子;因此，垂体肿瘤的诊断准确性有所提高。

虽然已经提出新的垂体肿瘤的分类策略和定义，但仍存在一些争议。垂体神经内分泌瘤(PitNET)一词是由国际垂体病理俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）提出的，这个术语可以包含侵袭性垂体腺瘤(PAs)亚群中所见的不可预测的恶性行为。然而，一些反对这一术语变化的内分泌学家认为，在术语中使用肿瘤是误导性的（misleading,），因为它给垂体腺瘤(PAs)带来造成伤害性的含义，而大多数PAs并不具有进袭性（aggressive ）。这些术语可能会给PAs的起源增加新的歧义（dd new ambiguity），并为大多数良性PAs患者增加不必要的焦虑和沮丧（anxiety and frustration）。

进袭性PAs的分类主要依赖于对临床行为的主观判断，缺乏客观的生物标志物和统一的诊断标准。然而，“难治性（refrctory）”一词可以更准确地反映这些肿瘤的临床表现、影像学特征和病理特征。此外，难治性PAs的诊断标准比进袭性PAs更严格、更客观、更准确。

通过对难治性PAs的识别，以早期鉴别出这些肿瘤患者，从而提高对难治性垂体瘤定义的认识，将鼓励早期使用积极的治疗策略。

  介绍

垂体瘤起源于垂体前叶细胞，大多为良性肿瘤，被归类为垂体腺瘤(pituitary adenomas，PAs);只有0.1 - 0.2%的肿瘤出现颅脑脊髓或全身转移,而这些肿瘤被称为垂体癌(PC)。尽管垂体瘤的分类近年来大幅修改,仍存有一些争议。中国垂体瘤专家委员会(CPASC)成立于2012年,包括经验丰富的神经外科医生,内分泌科医生,病理科医生,放射影像科医生和科学家。为了给垂体瘤的分类和定义引入新的概念，CPASC总结了近年来垂体瘤分类和定义方面的进展和有争议的问题。本文就垂体瘤的流行病学、新分类策略、新定义以及有争议的问题作一简要综述。

垂体肿瘤的患病率和发病率

垂体肿瘤大约占所有颅内肿瘤的10-15%,是人类最常见的原发性脑肿瘤的第二位。尸检的荟萃分析和影像评估研究发现PA的总体估计患病率为16.7%，(尸检研究中为14.4%和影像研究中为22.5%)。随着,磁共振成像(MRI)的广泛应用,在过去的10年，PA的患病率显著增加。根据几个基于社区的横断面研究的结果，PAs的患病率为每10万人78 - 116。然而，大多数腺瘤是偶然发现的和无症状的，这种肿瘤被称为垂体偶发瘤（pituitary incidentalomas）。目前，被认可的垂体偶发瘤的定义是由于不相关的原因在影像学研究中发现的意外的垂体/鞍区病变。垂体偶发瘤的患病率相当高，以前的尸检报告显示平均患病率为10.7%，确诊垂体偶发瘤的频率为1.5 - 31%。来自一个机构的对353例患者的一项回顾性分析，报告垂体偶发瘤占所有垂体肿瘤的12%。大多数垂体偶发瘤是无功能性腺瘤，不会引起症状，在长期随访中体积稳定，因此不需要治疗。只有大约11-13.3%的垂体偶发瘤会增大，需要治疗干预。百万人以内，约有十万人患有垂体腺瘤（PAs）;然而，这些PAs中只有0.1%会引起临床显著的健康问题。在经历了重大临床健康问题的PAs患者中，68.4%(范围62.2- 77.3%)是女性，47.8%(范围41.3-56.9%)在诊断时有大腺瘤(16)。泌乳素瘤是最常见的(32 - 66%)，其次是无功能腺瘤(NFPAs)(14 - 54%)，肢端肥大症(8 -16%)，库欣病(2 -6%)，分泌促甲状腺激素腺瘤(小于1%)和非常罕见的垂体癌（PCs）(0.1 - 0.2%)。

垂体瘤分类和定义的进展

根据是否有颅脑脊髓转移和/或全身转移，垂体瘤分为垂体腺瘤（PAs）和垂体癌（PCs）。之前发布的第4版世界卫生组织(WHO)2017年垂体瘤的分类指南,按影像学特征,病理特征、和临床行为，PA被分类为侵袭性或非侵袭式的（invasive or non-invasive）、典型的或非典型（typical, or atypical）,进袭性或非进袭性(aggressive or non-aggressive）,的垂体腺瘤(PA)。在第4版垂体瘤分类指南中，由于缺乏仅凭病理标志物就能预测预后不良的充分证据，放弃了“不典型腺瘤一词(atypical adenoma)”。另一个主要变化是引入了基于细胞谱系的垂体腺瘤（PAs）分类策略，包括根据垂体腺体细胞谱系和产生的激素进行分类。新的PAs分类策略摒弃了产生激素的垂体腺瘤的概念，采用基于垂体腺体细胞谱系的策略对PAs进行分类。在新的分类中,除了用免疫组织化学(IHC)分析检测激素,需要用IHC检测转录因子并优先对PA分类,但这些肿瘤不需要常规超微结构检查。

大多数PA被认为是良性肿瘤,但其中大约10%具有进袭性(aggressive)行为,对常规治疗具有难治性(refractory)。进袭性PAs的定义也在第4版垂体瘤分类中进行了修改。根据欧洲内分泌学会最近发布的临床实践指南，进袭性PAs是指尽管采用了最佳的标准治疗(手术、放疗和药物治疗)，但影像学上具有侵袭性，生长速度异常快或与有临床相关的肿瘤生长。

这一新的分类方案也识别出垂体瘤的一些亚型为“高风险（high-risk）”垂体腺瘤（Pas），包括稀疏粒颗粒性生长激素细胞腺瘤，男性泌乳素腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，Crooke细胞腺瘤，以及多激素Pit -1阳性腺瘤。大多数的这些高危PAs是侵袭性的大腺瘤，Ki-67增殖指数高；此外，它们通常难以完全切除，且倾向于术后复发率较高。

与之前的WHO 2004垂体肿瘤分类指南相比，2017年的WHO分类指南更实用，主要根据(IHC检测)的垂体激素、垂体转录因子等常用标志物水平进行准确诊断。这有助于我们对垂体肿瘤的临床病理特征的理解。