英双盲对照试验功不可没，链霉素成为国病神药，但恶魔从未走远
1946 年的某一天，28 岁的伦敦市民约翰走进了布朗普顿医院，这是英国最大的肺病专科医院。在这之前，约翰已经连续好几天发低烧，晚上盗汗，整天不停地地咳嗽，更可怕的是，在咳出的痰液中还带着血丝。
检查结束后，医生很肯定地告诉他：你得的病是肺结核晚期。约翰还没有完全反应过来，医生就交给他一个信封并告诉他：请带着这个信封去住院部办手续。约翰接过信封，又剧烈地咳起来，肺结核晚期就像是一张死亡通知书。他呆呆地盯着信封沉默不语，信封上简洁地写着“布朗普顿医院”和一串编号，看着像一串随机数。打开信封，里面有一张卡片，用粗体标着一个字母“S”。
看着这张奇怪的卡片，约翰心里升腾起一丝希望，但医生示意他不要多问，直接去住院部。约翰起身离开，情绪极度复杂，最多的当然是恐惧和忧虑，但强烈的求生欲又让他对这张卡片充满了幻想，他不知道这张卡片上的字母 S 到底是什么含义，只能猜测着各种可能性。
约翰的恐惧来自于这种可怕疾病的死亡率。即便到了现代，根据世卫组织的数据[1]，结核病是全球范围内十大死亡原因之一，也是单一传染病中的头号杀手，它存在于所有国家和所有年龄段。而且这种病具有极强的传染性，当肺结核患者咳嗽、打喷嚏或者吐痰时，就容易传播疾病，感染后的人终身发病的风险是 5~15%。但是一旦发病，如果没有得到适当的治疗，死亡率超过 45%。可想而知，在还没有特效药的20世纪40年代，如果知道自己得了肺结核，就跟现代人得知自己已经癌症晚期是一样的心情。
肺结核到底是一种什么样的疾病？它的发病机理又是什么呢？这是一种非常古老的疾病，最早可以追溯到公元前 2400年[2]。当时古埃及的木乃伊脊柱片段，明确证实了结核性腐蚀病变。所以算起来，结核病至少有4000 多年的历史了。我国长沙马王堆出土的辛追夫人，她的遗体经解剖就确认左肺上有肺结核留下的钙化斑。这至少证明，两千多年前，肺结核就已经传入我国了。
我国古代把肺结核称为“痨病”，发病率极高，因为民间有“十有九痨”的说法，甚至痨病被称为中国的国病。新中国成立初期，大城市的结核病传染率高达 80%~90%，发病率为十万分之四千，也就是说，每 25 个人中就有一个结核病患者[3]。可以说，中国也是肺结核的重灾区。
《红楼梦》里的林黛玉，从症状来看，得的应该就是肺结核。整部作品中经常能读到黛玉半夜惊醒、盗汗、咳血的段落。是的，肺结核的典型症状就是剧烈咳嗽、胸痛、咳血或咳痰、发热、盗汗、虚弱、疲劳、没有食欲等等。
很多中外大文豪都是死于肺结核，比如济慈、契诃夫、卡夫卡、鲁迅等等。
热爱科学的读者一定知道量子力学中著名的波动方程，就是薛定谔在患上肺结核后的疗养期间完成的。
虽然历史悠久、遍及全世界，但人们一直搞不清楚这种病是怎么发生的，只是隐约地知道这种病好像是一种传染病。公元前的古希腊时期，希波克拉底就认为结核病是一种广泛传播的疾病，告诫他的学生不要接触晚期患者。17 世纪的意大利医学著作中也提到了这是一种传染性疾病。
但是，这些典籍对于预防结核病的感染有些作用，对治疗却没有帮助。
为了更深入的研究，1679 年，一名叫做西尔维（Franciscus Sylvius）的医生解剖了病死者的尸体，他发现病人肺部有颗粒状的病变，是一些灰白色的团块，这被称为结节[4]，但他的收获也就仅此而已。后来 1839 年德国医生舒来恩（Johann Lukas Schonlein）根据结节的特性，把这种疾病命名为结核病（Tuberculosis）。而因为这种白色的结节现象，人们也把这种恐怖的传染病叫做白色瘟疫。
又过了 20 多年，1865 年，法国军医维勒敏（Jean-Antoine Villemin）证实了结核病可以从人传染给牛，再传染给兔子，他猜想这可能是由微生物引起的。
与他有同样猜想的科学家也不少，当时有很多科学家都在试图找到罪魁祸首，但一直就没有人能找到并证明真正的病原体。
直到 1881 年，著名的德国细菌学家罗伯特·科赫，也开始了结核病病原体的研究。科赫因为发现了炭疽杆菌而名声大噪，这次他又通过无数次的染色试验，终于在编号为 271 号的样本中看到了细长的纺锤形细菌，于是科赫把它命名为结核杆菌。就是在研究结核杆菌的过程中，科赫逐步形成了证明某种疾病是由微生物引起的基本法则，这对于现代医学来说，是极其重要的成果，这就是著名的科赫法则。科赫因为对结核杆菌的发现，在 1905 年获得了诺贝尔医学或生理学奖。
研究进展到这里，医学界总算是找到了结核病的病因了，原来就是结核杆菌在作祟，它是一种革兰氏阳性细菌，具有复杂的细胞壁，呈现出小型的棒状结构。它最容易影响肺部，产生肺结核。当然，也不限于肺部，结核杆菌也会经过血液或淋巴系统运输，传播到身体的任何部位，比如大肠、脑膜、肾脏甚至骨头内部等等。
现在病因找到了，你可能以为剩下的就是有的放矢，针对性地消灭这种细菌就好。可是，事情并没有想象的那么容易。科赫在尝试了很多方法，提取了一种结核菌素，但最终还是失败了。
如果把结核杆菌侵入人体导致结核病看作是一个守城战，要取得胜利，在被攻陷后反击敌军是一个思路，但如果能在攻陷前抵御住敌人，就是更好的办法。这就是疫苗思路。
著名的巴斯德研究所有一名细菌学博士，叫卡尔美（Albert Calmette），他在一次学术会议上结识了兽医介林博士（Camille Guerin），并把他邀请来一起工作。1901 年卡尔美开设了欧洲第一家结核病诊疗所，走上了结核病的研究之路。
这俩人毕竟是巴斯德所的得力干将，有着丰富的研究经验，很快他们就想到通过传代减毒的方法（简而概之，让结核杆菌不停地繁殖传代），期待它们在繁殖的过程中改变性状。如果某种性状能够使毒性减弱，就保留下来继续传代。
在无数次的实验中，他们发现 5% 牛胆汁的甘油马铃薯是最合适的培养基，并且随着传代次数的增多，总能筛选出更弱的毒株来。1921 年，他们终于找到了合适的菌种，这时已经传到第 231 代了。他们在豚鼠身上证明了疫苗的免疫效果，同时也确认了疫苗的安全性。巴斯德所用他们两人名字的首字母来命名这种疫苗，也就是 BCG，中文名就叫卡介苗。
卡介苗问世后，拯救了无数儿童，对于那些出生于结核病家庭的儿童，第一年的结核病发病率从 25% 降低到了 2%[5]，效果非常显著。
其实卡介苗对于我们每一个人都不陌生。新出生的婴儿正常情况下出生第一天就会接种卡介苗。如果你此刻正好方便，那请你抬一抬左手臂，上臂的那个圆形疤痕就是卡介苗的接种证明。
我国引进卡介苗也是一个曲折的过程。当时巴斯德所公布卡介苗的研究成果后，有一位叫王良的医生也注意到了那篇论文[6]。早些年他从越南河内学医回国时，才得知一兄一妹都死于结核病，因此对结核病防治的进展特别关注。他看到论文后，在 1931 年就远赴法国到巴斯德研究所找到了卡尔美博士，跟着学习卡介苗的研发生产技术。两年多后，他带着菌苗回到祖国，在重庆自己的诊所开始给人接种。不过由于当年的动荡，以及没有获得当时官方的认可，他的卡介苗在 1937 年被勒令禁止了。
之后随着国内生物制品的研究发展，上海租界巴斯德所的刘永纯、中央防疫处的汤飞凡等人逐渐又重复引进了卡介苗菌种。不管怎样，卡介苗在国内算是铺开了。
但是，就在人们以为可以像天花疫苗那样苗到病除，越来越多的事实却证明，卡介苗的保护效果不是完美的[7]。对儿童期脑膜炎和散播性结核病的保护效果非常好，平均保护率达到了 86%，这达到了大多数疫苗的保护率[8]。但是在成人中的保护效果并不明显，它不能预防原发性感染和肺部潜伏感染的复发。
寻找结核病治疗的特效药依然是一个有待攻破的医学难题。
美国罗格斯大学的赛尔曼·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）是一位著名的土壤学家。1915 年他在读大学的时候就开始研究土壤微生物，并和同学一起提取出了一种灰色放线菌。
当时人们发现，如果结核杆菌掉落到土壤中，很快就会被杀死，那么土壤中是不是存在某种微生物或者某种物质可以抵抗结核杆菌呢？1932 年，瓦克斯曼教授受到美国对抗结核病协会的委托，开始研究这个问题。他受到弗莱明从青霉菌中提取的青霉素的启发，着手从放线菌中寻找抗菌物质。1939年，他也获得了默克公司的资助。
到 1941 年，瓦克斯曼和他的团队已经研究了超过 8000 种菌种，也发现了各种菌素。1943 年，他的学生沙茨（Albert Schatz）从灰色放线菌中提取出了一种新的菌素，被命名为链霉素。抗生素这个词也是在这个过程中出现的，如果说弗莱明的青霉素是揭开了幕布的一角，那么，瓦克斯曼就是那位真正揭开了抗生素大幕的人[9]。
1944 年瓦克斯曼就把链霉素交给了梅奥诊所进行研究。不负众望，这个链霉素展现出了很多优秀的特性，能对抗很多种细菌，包括结核杆菌，并和青霉素的效果形成互补。他们把链霉素用于结核病的豚鼠，在持续治疗 6 个月时，发现 16 个病灶都消退了。30% 的豚鼠在组织学和细菌学方法检测下都检测不到结核杆菌，其余 70% 的病情也都被遏制住了。人体试验中，21 名肺结核患者在使用 4 周的链霉素后，至少有 16 名患者病情有明显的好转。
这个链霉素一出现可不得了，一方面它显现出了强大的杀菌能力，土壤对结核杆菌的杀灭作用正是这个链霉素的贡献。另一方面，由于链霉素带来的巨大经济效益，沙茨和瓦克斯曼还对簿公堂，争夺发现权，这也从侧面印证了链霉素是多么重大的发现。
其实，链霉素的作用机理是可以阻断感染细胞蛋白质的合成，从而抑制结核杆菌的繁殖。
瓦克斯曼在 1952 年获得了诺贝尔医学或生理学奖，表彰他在发现链霉素过程中所作的贡献。
当这些消息传到英国的时候，给医学界带来了极大的振奋。但是在医学统计学教授奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）看来，这还远远不够。当时的医生已经发现了人体自愈和安慰剂效应。一些科学思维缜密的医学家已经意识到，如果要证明一款药物有效，必须要剔除这些干扰因素。而剔除这些干扰因素的唯一方法就是进行随机双盲对照试验。
1946 年，英国医学研究委员会（MRC）计划对链霉素进行临床试验[10][11]，他们从美国订购了 50 克链霉素，奥斯汀则成为了委员会的成员之一。这也是医学史上第一次严格的随机双盲对照试验（RCT），具有伟大的开创性意义。[12]
考虑到链霉素数量有限，他设计的试验是这样安排的：挑选那些年龄在 15~30 岁的肺结核患者，他们必须是新近感染的急性进行性双侧肺结核，并且不适合萎陷疗法。（萎陷疗法是向胸腔或腹腔人工注入清洁空气的一种治疗手段，能使病变肺选择性萎缩。）如果有满足条件的患者，会发送给国家协调中心的负责人，判断符合标准后，会就近安排病床，并分配一个带随机编号的信封，里面会有一张标注“S”或者“C”的卡片。S 其实就是链霉素（Streptomycin）的首字母；而 C 则是对照组（Control）的意思。如果是同一医院内，两组人不可以安排到相同的病房，以防互相交流。
我们故事一开头提到的那位约翰，他就被幸运地随机分配到了 S 组。事实上，S 组和 C 组都会得到当时医学技术上的标准治疗和安排卧床休息。唯一的区别是，S 组额外使用了链霉素。像他一样分配到 S 组的一共有 55 名患者，而作为对照的 C 组有 52名 患者。
约翰每个月都会进行胸部 X 光片拍摄，评估进展情况，定期记录发烧、体重和沉降率等生理指标。而进行胸片检查的医生也完全不知道分组情况，这样可以防止检查结果出现倾向性预设。
就这样过了半年，实验评估结果时，S 组中仅有 4 例死亡，而 C 组中有 15 例死亡。链霉素显示出了显著的效果。很快，默克公司开始大量生产链霉素，在结核病的治疗中发挥了重要的作用。
说明一下，对照组并不是放弃治疗的意思，他们没有受到不公正的待遇。他们接受的治疗仍然是当时最标准的治疗，并且对于对照组的患者，协调中心让他们享有优先入院权。而且一旦证明链霉素有效，在药品供应得到改善后，他们将获得新药物的治疗，还能避免新药的未知副作用。所以，在医学伦理上是没有问题的。
可惜的是，链霉素也不是神药。虽然在数据上显示出了显著的效果，但是它的副作用也逐渐显现出来，它会损害前庭神经和耳蜗神经，严重的可导致永久性听力丧失，对肾脏也有一定的毒性。
当然两害相权取其轻，保住生命是第一重要的。不过，还是会有部分病人对链霉素产生耐药性。这就使得链霉素治疗，对于某些人来说，只有害处没有好处。
到了上世纪五、六十年代，异烟肼、吡嗪酰、乙胺丁醇、利福平相继研发成功，它们交替或组合使用可以大大降低结核杆菌的耐药发生率。这些药物一直使用到现在，成为了抗结核病的一线药物。
到了八十年代，工业化国家结核病的发病率开始稳定下降，以美国为例，每年发病数从 1980 年的 2800 0例下降到了 1984年 的 22000 例[13]。照这个趋势，人们普遍认为结核病将不再成为公共卫生的威胁。
但是，就在人们看到胜利曙光的时候，许多国家减少了对结核病控制的资助，结果是，情况又开始变坏。到 1992 年，美国发病数又回升到了 26000 多例。整个 80 年代呈现一个U形曲线。从 1980 年到 2000 年，撒哈拉以南的一些非洲国家发病率从十万分之五十增长到了十万分之两百以上，津巴布韦甚至达到了十万分之四百，增长了8倍；前苏联成员国也从 1991 年的十万分之四十增长到了 2000 年的十万分之七十左右。与此同时，结核杆菌耐药性却越来越普遍，出现了耐药性结核病，1993 年一项研究表明，纽约的耐药和耐多药病例分别占了 23% 和 7%。这里的耐多药也就是对异烟肼和利福平这两种一线药物产生了耐药，这种情况就需要选择二线药物进行治疗。
1993 年，世卫组织为了强化控制结核病的传播，宣布结核病是“全球紧急事件”。
耐药性已经成为消除结核病的最主要障碍。继耐多药结核病之后，还出现了对二线药物也产生抵抗的广泛耐药结核病，甚至现有药物治疗均无效的“完全耐药结核病”。全球报道最早的完全耐药结核病人是意大利的两名妇女，她们在 2003 年去世[14]。不过目前为止，由于缺乏二线药物的耐药数据，以及不能把体外检测结果和实际临床效果等同起来，世卫组织还没有认可“完全耐药”这个术语[15]。
全球范围来看，印度和我国是耐药结核病的重灾区，我国的耐药占比占到了 14%，印度是27%[16]。
据 2020 年 10 月 14 日更新的全球结核病报告公布的数据[17]，2019年全球共有 140 万人死于结核病，估计有 1000 万新发结核病例，而耐多药病例数量比 2018 年多了 10%。不过好消息是，结核病发病率每年下降 2%，在 2015 年到 2019 年期间累计下降了 9%。
中国的情况也有相当比例的好转，从 2000 年到 2019 年，估计发病数逐年下降，从 140 万下降到了 83.3 万[18]，平均每年 2.7% 的下降率。
2014 年 5 月，第 67 届世界卫生大会后发布了遏制结核病战略[19]，其愿景是：一个没有结核病的世界，结核病不再导致死亡、疾病和痛苦。到 2035 年结核病死亡数比 2015 年降低 95%，发病数降低 90%，没有因结核病而面临灾难性影响的家庭。
这份战略在 2018 年联合国会议上再次重申，获得了所有成员国的支持。
在这段人类对抗结核病的曲折历史中，我觉得最有历史性意义的就是奥斯汀的随机双盲对照试验。
在我看来，随机双盲对照试验在医学史上的地位不管给多高的评价都不过分。被喻为 21 世纪临床医学新思维的“循证医学”就是以随机双盲对照试验为核心。我认为，在没有随机双盲对照试验的时代，医学总有些玄学的味道。医疗方案和疾病康复之间，很难证明确定的因果关系。但是，当随机双盲对照试验逐渐走入现代医学的研究范式后，医学的科学性才变得越来越强，医学也逐渐开始摆脱玄学的影子。
我真心希望大家能够跳出日常的逻辑陷阱，拥有更多的科学思维。尤其是在医学方面，对那些所谓的民间偏方、一药治百病的传说敬而远之，我也希望大家能克服对自己身体的感性认知，相信科学共同体验证的理性结论。
https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis 国际护士会,结核病指南第三版,2017：https://www.icn.ch/system/files/documents/2020-06/Chinese%20ICN%20TB%20MDR%20TB%20guidelines%202017%20full.pdf 江永红,中国疫苗百年纪实[M]北京:人民出版社,2020年3月出版.第13章 李亮, 李琦, 许绍发等, 结核病治疗学[M]北京:人民卫生出版社,2013年5月.第1章 [M]韩瑞发等, 膀胱癌卡介苗免疫治疗原理与实践, 人民卫生出版. 第二章 [J]王良, 我从法国取回卡介苗的经过. 结核病健康教育, 1994 https://www.who.int/immunization/BCG_Chinese.pdf 国家卫建委的《疫苗接种科普知识》“多数疫苗的保护率＞80%” http://www.nhc.gov.cn/wjw/jbyfykz/201604/0fe932715ccd494e99b68c0fc9bda0c5.shtml 张青, 王于方等. 天然药物化学史话：链霉素.中草药 vol 49,761 https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZCYO201804001.htm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592068/ https://www.researchgate.net/profile/Roberto_Bucci/publication/286618742_Public_health_and_medical_humanities_history_corner_Austin_Bradford_Hill_Simply_the_best/links/57065b4d08ae0f37fee1da5c.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149409/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149409 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1472979202000719 https://www.wired.com/2012/01/tdr-first-italy/ https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/esw.12.20.03194-en） WHO：完全耐药结核病常见问答 https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/totally-drug-resistant-tb-faq/zh/ 全球结核病报告执行摘要2019，p2，https://www.who.int/tb/publications/global_report/zh/ https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis 数据来自WHO提供的TB report App。可于如下位置下载：https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports https://www.who.int/tb/strategy/end-tb/zh/
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