渤健/诺诚健华9.4亿美元交易的背后逻辑
7月12日,渤健/诺诚健华就BTK抑制剂奥布替尼达成许可及合作协议。渤健获得奥布替尼在多发性硬化症领域的全球独家权利,以及除中国(包括香港、澳门和台湾)以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利,诺诚健华保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利,以及某些自身免疫性疾病在中国(包括香港、澳门和台湾)的独家权利。诺诚健华将获得1.25亿美元首付款,以及未来最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。
渤健和诺诚健华开展这项交易的背后逻辑是什么?我们不妨简单的分析一下。
渤健:拓展新领域,守住基本盘
近段时间,渤健一直身处聚光灯下,阿尔茨海默病(AD)新药阿杜卡尼单抗上市后的争议至今仍在发酵。FDA不仅公开了审评系列文件、修改了适应症范围,甚至开启了第三方审查。对于一个历史悠久的老牌药企,进军AD新领域固然是其再次崛起的机会,特别是AD这一近20年尚无FDA批准新药上市的赛道,然而多发性硬化症(MS)可以说是渤健起家和最为倚重的疾病领域。
渤健于1978年成立于瑞士日内瓦。1979年,渤健科学家Charles Weissmann博士宣布成功克隆出具有生物活性的人类白细胞干扰素,并向先灵葆雅授出了干扰素alpha的全球许可,拿到商业上的“第一桶金”。此后,渤健虽然一度濒临破产,但也在此期间合成乙型肝炎病毒蛋白抗原、拿下诺贝尔奖以及开设工厂。1991年,渤健在纳斯达克上市。1996年,FDA批准Avonex(干扰素β-1a)用于治疗复发性MS。
时至今日,干扰素及其升级产品依旧广泛应用于MS的临床治疗。对于渤健,Avonex在25年之后仍是其倚重的几个产品之一,MS更是其所有产品销售中占比最高的领域,2020年的收入占比达到64.5%。
多发性硬化症业务对于渤健至关重要。然而,市场竞争瞬息万变,优势业务能否长期保持犹未可知。好的一方面,新一代产品Ocrevus(奥瑞珠单抗)虽然给药略有麻烦,但其6个月的给药周期无疑是最大优势,成为原发性进展性MS的首选疗法,上市第4年就达到43亿瑞士法郎的规模。但是渤健也面临比较大的市场份额萎缩风险,以Avonex、Betaseron为代表的干扰素类产品,由于其安全性、有效性和给药方式等原因,临床使用率正在下降。Avonex连续3年下跌,从19亿美元跌至2020年14.9亿美元。那他珠单抗的市场销量也持续4年始终徘徊在19亿美元左右。欧洲专利局本月撤销了那他珠单抗药物的专利,生物类似药或将提前进入市场;美国市场,那他珠单抗的皮下注射申请也被FDA拒绝。
此外,渤健在2020年遭遇仿制药截杀。2020年2月,Tecfidera(富马酸二甲酯)在美国市场失去专利保护,迈兰的仿制药得以顺利进入,对渤健的影响已经在2020年财报中有所体现,富马酸二甲酯相关产品第三、四季度销售额下降明显。这一影响在2021Q1继续加速,美国销售额与去年同期相比下降79%,仅1.624亿美元。同时,更多的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂进入市场,渤健在MS领域的药物无论是疗效、安全性还是给药便捷性都在接受重要挑战。
在MS业务之外,渤健通过BD进行的新业务拓展并不顺利。5月14日,基因疗法cotoretigene toliparvovec(BIIB112)治疗X-连锁视网膜色素变性的临床研究失败。6月,另一款基因疗法Timrepigene emparvovec治疗无脉络膜症的III期STAR研究未达到主要或关键次要终点。这两款药物也是渤健以8.77亿美元收购Nightstar Therapeutics获得的产品;此外,Tau蛋白单抗gosuranemab(BIIB092)治疗阿尔茨海默病的II期TANGO研究同样以失败告终。
总体而言,新疾病业务拓展并不算顺利,作为支柱的多发性硬化症业务也后继乏力,包括Opicinumab临床开发失败,其他产品包括BTK抑制剂都处于Ⅰ期研究,能否成功上市尚不而知。无论从业务布局考虑,还是项目成功率出发,BTK抑制剂无疑是一个更好的选择,特别是赛诺菲的BTK产品SAR442168在完成了概念性验证之后,引进奥布替尼的MS适应症全球权益也是渤健在MS再落一子。
诺诚健华:乐见其成
全球目前披露的BTK项目近100款,不过计划开发MS适应症的BTK抑制剂还很少见,仅有5款。从开发进度上看,渤健自己的BIIB091处于I期;赛诺菲、Merck KGaA作为这块业务上的竞争对手,与渤健合作的可能性很小;罗氏虽然之前有过MS领域的合作基础,但是III期阶段的fenebrutinib自然是价格不菲。诺诚健华的奥布替尼处于II期阶段,加之安全性在已经上市的肿瘤适应症上有所验证,无疑也是比较好的一个选择。
BTK抑制剂MS适应症开发进度
从诺诚健华的角度来讲,奥布替尼是国内第三个上市的BTK抑制剂,上市时间和适应症差异化竞争方面都谈不上优势。从上市后的商业推广来讲,阿卡替尼、泽布替尼与伊布替尼开展了头对头研究,但是无论全球市场还是国内市场,尚未能从伊布替尼手中抢走更多市场份额,奥布替尼未开展头对头研究,商业化推广的难度不小。因此,如何最大兑现奥布替尼的商业价值是诺诚健华的现实需求。
多发性硬化症其实并非小众疾病,2020年的全球药物市场规模超过200亿美元。不过多发性硬化症药物的市场主要还是集中在欧美国际市场,并且被渤健、诺华、赛诺菲、默克少数几个玩家瓜分。中国的多发性硬化症药物市场规模有限,这跟MS在中国的发病率、诊断率和创新药可及程度都有关系。因此,诺诚健华如果选择自己在国内推进开发MS适应症,一方面是在商业化前景上还面临有不确定性,另一方面是MS这类神经疾病的临床开发和商业推广能力要求与肿瘤大不相同,这对初创公司的研发资源也会占用更多。基于上述因素,诺诚健华将奥布替尼的MS适应症全球权益授权出去,既可以提前拿到首付和里程金,兑现商业价值,又可以为其他产品管线创造研发资金支持。
由此,凭借渤健在MS领域的成熟临床开发能力和全球化商业网络资源优势,奥布替尼在MS适应症上的商业化前景会更好。此外,也能帮助提升奥布替尼和诺诚健华在全球范围内的知晓度,这对于诺诚健华的国际化进程也大有益处。
结语
近年来,中国企业的license out交易频发,交易金额也屡创新高,百济神州和天镜生物单笔交易总金额就分别超过和接近20亿美元。能够成功海外授权,也已经成了中国创新药企对外展现BD能力的一种体现,同时,也代表中国的创新产品越来越被国际认可。
或许促使渤健和诺诚健华交易的因素很多,但毫无疑问,产品的质量和开发速度会起到很大的优势和推动作用。如何发现优质的早期项目、如何开发差异化的产品也将尤为重要。