NEJM：2型糖尿病治疗获重大突破！临床研究证实，GIP/GLP-1受体双重激动剂降糖和减重效果或优...

时代在发展，糖尿病的治疗方式也一直在不断革新。

肠促胰岛素（incretin）类药物是糖尿病的重要治疗方式。除了胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂在不断发展外，近年来，将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1相结合治疗糖尿病也取得重大突破。

Tirzepatide是一种GIP和GLP-1受体双重激动剂。近期，这款药物治疗2型糖尿病的重要3期临床试验结果（SURPASS-2），在美国糖尿病学会（ADA）2021年会公布，并同步发表在著名期刊《新英格兰医学杂志》[1]。

研究结果表明，与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽相比，tirzepatide降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）和体重效果更优，且安全性与GLP-1受体激动剂类似。该研究表明如果tirzepatide获得批准，该药物有望成为糖尿病患者新的选择。

论文首页截图

GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用[2]。

GIP与GLP-1的作用效果类似，在摄入食物时被释放，促进胰岛素分泌。但GIP对胰高血糖素具有明显的双向调节作用，表现为在高血糖时抑制胰高血糖素释放，而在低血糖时增加胰高血糖素分泌[3]。

因此，同时激动GLP-1和GIP受体不仅有助于降低血糖，并且有助于预防低血糖发生。tirzepatide就是将这两种肠促胰岛素的作用整合起来的新型糖尿病治疗药物[4, 5]。

本试验招募了8个国家的1879名二甲双胍治疗血糖控制不佳的糖尿病患者。研究人员将其按1:1:1:1随机分组，四组分别接受每周一次tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或1 mg司美格鲁肽治疗，持续40周。在加入研究前，这些患者的糖尿病平均病程为8.6年，平均基线HbA1c水平为8.28%，平均年龄56.6岁，平均基线体重93.7kg。

这个研究的主要终点为从基线到第40周时HbA1c水平的变化，次要终点为40周时体重的变化，及糖化血红蛋白水平低于7.0%和5.7%的比例。

总的来看，与司美格鲁肽相比，不同tirzepatide剂量组的都显示出更大的HbA1c降低幅度。司美格鲁肽1 mg，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg治疗组的HbA1c分别平均降低1.86%、2.01%、2.24%和2.30%。

此外，在血糖控制到目标水平的比例上tirzepatide也优于司美格鲁肽。具体来说，tirzepatide组82-86%和司美格鲁肽组79%的患者HbA1c低于7.0%（ADA推荐控糖水平）；tirzepatide组69-80%和司美格鲁肽组64%的患者HbA1c低于6.5%；tirzepatide组27-46%和司美格鲁肽组19%的患者HbA1c低于5.7%（非糖尿病人群水平）。

在40周时的空腹血糖水平上，所有tirzepatide剂量组也比司美格鲁肽有更显著的降低。

各组在40周时HbA1c和空腹血糖的变化

在减重方面，各tirzepatide剂量组的患者减重幅度更大。

与司美格鲁肽组相比，使用tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg的患者分别平均多减轻1.9 kg、3.6 kg和5.5 kg。其中，tirzepatide最高剂量（15 mg）组患者平均减重13.1%，而对照组平均减重仅6.7%。

此外，在体重降低5%、10%和15%的患者比例上，不同剂量tirzepatide组也显著高于司美格鲁肽组。

各组在40周时体重的变化

值得一提的是，本研究还表明tirzepatide对糖尿病患者的血脂或有一定的改善作用。与对照组相比，接受tirzepatide治疗的患者甘油三酯和极低密度脂蛋白水平更低，而高密度脂蛋白水平更高。

tirzepatide对糖尿病患者的血脂有一定的改善作用

在安全性方面，各组发生所有不良事件的比例无明显差异。两种药物治疗最常见的不良反应均为胃肠道事件，且主要为轻中度。很少有受试者出现严重低血糖（血糖低于54 mg/dL），司美格鲁肽组，tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg组的发生率分别为0.4%、0.6%、0.2%和1.7%。Tirzepatide组和司美格鲁肽组的严重不良事件发生率分别为5-7%和3%。

综合上述结果不难看出，tirzepatide能有效控制血糖和减轻体重，且优于司美格鲁肽，不会增加低血糖风险。在安全性方面，tirzepatide与GLP-1受体激动剂一致。

近期同步发在《柳叶刀》杂志的研究数据也证实：tirzepatide单药治疗可以显著改善2型糖尿病患者的血糖和体重水平[6]。与本研究不同，该研究为安慰剂对照的3期临床试验（SURPASS-1）。而本研究进一步说明tirzepatide的控糖和减重效果优于GLP-1受体激动剂。

除了在控制体重和血糖方面的作用以外， tirzepatide在心血管及肾脏疾病领域的研究也同样让人期待。因为心血管和肾脏并发症给糖尿病患者造成严重负担，而GLP-1受体激动剂能让糖尿病患者有心血管和肾脏获益。好消息是，目前相关临床研究已经在进行中。

最后，期待这种新型的肠促胰岛素联合治疗能早日应用到临床！

参考文献：

[1] Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes [published online ahead of print, 2021 Jun 25]. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2107519. doi:10.1056/NEJMoa2107519

[2] American Diabetes Association. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S1-S2. doi:10.2337/dc21-Sint

[3] Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, Vilsbøll T, Knop FK. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes. 2011;60(12):3103-3109. doi:10.2337/db11-0979

[4] Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009

[5] Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10160):2180-2193. doi:10.1016/S0140-6736(18)32260-8

[6] Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;S0140-6736(21)01324-6